Uso de un roedor al que se administró reserpina para la inducción de dolor muscular crónico y/o alodinia táctilcrónica como modelo animal de enfermedad para dolor crónico.

Modelo de roedor de enfermedad para dolor muscular crónico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un modelo de roedor de enfermedad en el que un dolor crónico, particularmente dolor muscular crónico y/o alodinia táctil crónica, se induce por un tratamiento para disminuir el nivel de aminas biogénicas, y a un procedimiento para cribar un agente terapéutico para un dolor crónico, particularmente fibromialgia, que usa dicho modelo animal de enfermedad.

Técnica anterior

El dolor se define como una sensación desagradable que va acompañada de lesión de tejido existente o se expresa a partir de una experiencia tal, o una experiencia de una acción emocional (Asociación internacional para el estudio del dolor, 1979) , y se divide en dolor agudo y dolor crónico.

En el dolor agudo, un estímulo nociceptivo que viola un tejido del cuerpo biológico es la entrada en un nociceptor periférico, convertido en una acción potencial y transferida como un impulso a la médula espinal, en la que es influenciada por diversos sistemas inhibidores tales como sistema descendente, y asciende el sistema de transferencia sensorial y alcanza la corteza cerebral, de manera que es reconocido el dolor agudo. Es decir, el dolor agudo es un dolor fisiológico producido por un estímulo nociceptivo y tiene una significancia como reacción de aviso en el cuerpo biológico. El dolor agudo desaparece por la cancelación del estímulo nociceptivo o curando la lesión.

Por otra parte, el dolor crónico es un dolor que se refiere independientemente de la curación de la lesión del tejido o un dolor que se refiere independientemente de la ausencia de lesión de tejido evidente. Es decir, el dolor crónico es “un dolor que se refiere independientemente de la superación del periodo generalmente necesario para curar la enfermedad, o un dolor relacionado con enfermedades no cancerígenas progresivas”.

El dolor crónico no tiene una significancia fisiológica como sistema de aviso del cuerpo biológico a diferencia del caso de dolores agudos y, lo que es más, estropea enormemente calidad de vida de los pacientes. Por tanto, el dolor crónico es una enfermedad independiente y requiere un tratamiento, concretamente eliminación del dolor, pero la mayoría de los casos de dolor crónico son de difícil cura.

La fibromialgia es una enfermedad que tiene un dolor crónico insoportable sistémico como síntoma principal acompañado de diversos síntomas comórbidos tales como insomnio, sensación de fatiga sistémica, síntoma depresivo y similares. Los patrones de diagnóstico del Colegio americano de reumatología son la continuación de un dolor sobre una amplia parte del cuerpo durante 3 meses o más y la presencia de dolor con la palpación en 11 puntos o más entre los 18 puntos sensibles en todo el cuerpo (ligamentos, tendones, músculos y similares en contacto con los huesos) . Algunas veces va acompañado de un dolor producido por un estímulo táctil o estímulo frío que generalmente no produce un dolor, llamado alodinia táctil o alodinia fría. Además, también va frecuentemente acompañado de una hiperalgesia térmica en la que se acelera la sensibilidad al estímulo térmico. Como la tasa de prevalencia de la fibromialgia es aproximadamente del 2% de la población, está presente un número considerablemente grande de pacientes. Sin embargo, como no está presente un procedimiento terapéutico suficientemente eficaz, el problema se ha dirigido fuertemente hacia el desarrollo de un nuevo procedimiento terapéutico que tenga alta eficacia.

El mecanismo patofisiológico de la fibromialgia no se ha revelado suficientemente. Como el dolor crónico insoportable sistémico y diversos síntomas comórbidos tales como insomnio, sensación de fatiga sistémica, síntoma depresivo y similares, al igual que las características de fibromialgia, no pueden describirse completamente por una anomalía de nivel periférico, se considera que una anomalía del mecanismo de control del dolor del sistema nervioso central participa en el mecanismo patofisiológico de la fibromialgia (por ejemplo, véase la referencia de no patente 1) . En realidad, los resultados de estudios que usaron una obtención de imágenes de resonancia magnética funcional (fRMN) y una tomografía de emisión de un único fotón (SPET) muestran que hay una anomalía en la función cerebral de pacientes con fibromialgia (por ejemplo, véanse las referencias de no patente 2 y 3) .

Los cambios cuantitativos y las anomalías funcionales de diversos neurotransmisores, citocinas u hormonas son sugeridos en pacientes con fibromialgia. La concentración de aminoácido excitante, sustancia P o factor de crecimiento nervioso en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con fibromialgia es mayor en comparación con la de los grupos de no paciente. Por otra parte, la concentración de metabolito de serotonina, dopamina o norepinefrina en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con fibromialgia es inferior en comparación con la de los grupos de no paciente (por ejemplo, véase la referencia de no patente 4) . Se ha informado que hay una correlación entre la cantidad de aminoácido excitante como un transmisor excitante del cerebro en la ínsula cerebral y el nivel de dolor de pacientes con fibromialgia (por ejemplo, véase la referencia de no patente 5) .

Además, se ha informado que hay una anomalía en el mecanismo de liberación de dopamina cerebral para un estímulo de dolor en pacientes con fibromialgia (por ejemplo, véase la referencia de no patente 4) . Citocinas tales como interleucina-1 y factor de necrosis tumoral se han detectado a partir del tejido de piel de pacientes con fibromialgia (por ejemplo, véase la referencia de no patente 6) . Además, se ha sugerido que la función de secreción de la hormona de crecimiento o factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) se reduce en pacientes con fibromialgia (por ejemplo, véase la referencia de no patente 4) . Por tanto, se ha sugerido la posibilidad de que muchos neurotransmisores, citocinas u hormonas y similares contribuyan al mecanismo patofisiológico de fibromialgia, pero no se ha revelado todavía que el cambio sea la patogénesis causal y cuál es el consiguiente fenómeno. Es decir, todavía no se ha revelado el mecanismo patofisiológico de la fibromialgia (por ejemplo, véase la referencia de no patente 6) .

Recientemente se ha informado de que la pregabalina (un ligando del canal de Ca2+ nervioso) , la duloxetina (una serotonina selectiva y el inhibidor de la recaptación de norepinefrina) o el pramipexol (un agonista de receptores de dopamina) alivian la puntuación de síntomas de dolor de pacientes con fibromialgia estadísticamente significativamente en comparación con el grupo de placebo (por ejemplo, véanse las referencia de no patente 7 a 9) .

Sin embargo, los efectos de estos fármacos son limitados y todavía no hay procedimiento terapéutico que sea suficientemente eficaz sobre los síntomas centrados en el dolor de pacientes con fibromialgia. Por consiguiente, hay una fuerte demanda del desarrollo de otro agente terapéutico excelente que tenga efectos suficientes y muestre menos efectos secundarios.

En general, la validez de un modelo animal de enfermedad se evalúa desde el punto de vista de la validez de aspecto (tanto si el modelo como la enfermedad humana se parecen o no sintomáticamente) , validez de la construcción (tanto si el modelo se basa o no en el fundamento teórico) y validez predictiva (tanto si los efectos del agente terapéutico guardan relación o no en el entorno del modelo y clínico) . Al igual que el modelo animal de enfermedad de dolor crónico que va acompañado de dolor muscular, se ha informado de un procedimiento en el que carragenina o agua ácida se inyectan intramuscularmente (por ejemplo, véanse las referencias de no patente 10 y 11) y un procedimiento en el que se aplica una carga de natación forzada repetida (por ejemplo, véase la referencia de no patente 12) . Sin embargo, hasta la fecha no se ha informado de un modelo animal que refleje suficientemente el mecanismo patofisiológico de la fibromialgia desde el punto de vista de la validez de aspecto, validez de la construcción y validez predictiva.

Con respecto a la acción inductora del dolor de la reserpina, hasta la fecha se ha informado de que una administración única intraperitoneal de reserpina produce hipersensibilidad a la estimulación térmica en ratas. Sin embargo, se ha informado de que esta hipersensibilidad a la estimulación térmica es un dolor agudo transitorio que desaparece en el plazo de... [Seguir leyendo]

1. Uso de un roedor al que se administró reserpina para la inducción de dolor muscular crónico y/o alodinia táctil crónica como modelo animal de enfermedad para dolor crónico. 5

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el modelo animal de enfermedad expresa adicionalmente un síntoma de depresión.

3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que el roedor es una rata. 10

4. Un procedimiento para cribar un agente terapéutico de dolor crónico, caracterizado porque una sustancia de prueba se administra al modelo animal de enfermedad como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. El procedimiento para cribar según la reivindicación 4, en el que se miden el valor umbral de dolor por presión muscular, el valor umbral de sensación de dolor en la piel, la sensibilidad al frío y/o la sensibilidad al calor.

6. El procedimiento para cribar según la reivindicación 4 ó 5, en el que el dolor crónico es fibromialgia.