Microgránulos de sulfato de morfina, procedimiento de preparación y composición que los contiene.

Microgránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada que comprenden cada uno un grano de soporte neutro recubierto por una capa activa y por una capa de liberación prolongada,

caracterizados porque su composición es la siguiente:

• Grano de soporte neutro 30-40 % en peso

• Capa activa

- Sulfato de morfina 30-40 % en peso

- Aglutinante 10-20 % en peso

• Capa de liberación prolongada

-Copolímero de ácido metacrílico 5-15 % en peso

- Plastificante 1- 2, 5 % en peso

- Lubrificante 2-4 % en peso

- Sílice hidrófoba 0, 2 -1 % en peso

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05111290.

Solicitante: ETHYPHARM.

Inventor/es: MARECHAL, DOMINIQUE, SUPLIE, PASCAL, OURY, PASCAL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/485 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
  • A61K47/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo.
  • A61K47/02 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos inorgánicos.
  • A61K47/32 A61K 47/00 […] › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. carbómeros (resinas de carbopol).
  • A61K9/16 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/50 A61K 9/00 […] › Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad).
  • A61K9/52 A61K 9/00 […] › del tipo con liberación prolongada o discontinua.
  • A61P23/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Anestésicos.
  • A61P25/04 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.

PDF original: ES-2379688_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Microgránulos de sulfato de morfina, procedimiento de preparación y composición que los contiene.

La presente invención se refiere a una nueva formulación de sulfato de morfina de liberación prolongada para la administración oral.

La presente invención se refiere además al procedimiento de fabricación de dicha formulación y a las preparaciones farmacéuticas que la contienen.

En la presente solicitud, se entiende por "sulfato de morfina" la sal de sulfato, eventualmente hidratada, del (5 alfa, 6 alfa) -7, 8-dideshidro-4, 5-epoxi-17-metilmorfinan-3, 6-diol.

La administración de sulfato de morfina por vía oral es el tratamiento mejor adaptado para aliviar los dolores crónicos. Se han descrito numerosas formulaciones orales de sulfato de morfina en la técnica anterior.

El documento EP 205 282 (EUROCELTIQUE) da a conocer unos gránulos que comprenden el sulfato de morfina, un alcohol alifático y una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble.

Dichos gránulos están recubiertos por un derivado de celulosa mucoadhesivo, como la hidroxipropilmetilcelulosa y presentan un perfil de liberación de aproximadamente 12 horas, con un pico plasmático situado entre 1 y 3 horas.

El documento EP 377 518 (FAULDING) describe unos gránulos de liberación prolongada que contienen un principio activo muy hidrosoluble, como la morfina. Los gránulos permiten mantener unas tasas plasmáticas superiores al 75% del máximo durante por lo menos 3 horas.

Dichos gránulos comprenden un núcleo activo recubierto por una capa polimérica permitiendo la liberación lenta del principio activo a un pH muy ácido y una liberación constante menos lenta del principio activo a un pH menos ácido a básico durante un periodo de tiempo largo.

Dicha capa polimérica contiene tres compuestos: una matriz polimérica insoluble sea cual sea el pH, un polímero entérico cuya solubilidad es pH dependiente y un polímero soluble en medio ácido.

Las preparaciones descritas en el documento EP 377 518 presentan una biodisponibilidad que requiere una administración que debe ser por lo menos de dos veces al día.

El documento EP 553 392 (EUROCELTIQUE) tiene por objeto un procedimiento de preparación de una formulación estable de liberación prolongada constituida por unos gránulos en un lecho fluido de aire mediante la pulverización de una solución acuosa de principio activo sobre unos neutros, seguido de un recubrimiento con HPMC, de un recubrimiento con un polímero acrílico y de una película de protección necesaria para reducir la aglomeración de los gránulos.

El documento EP 636 366 (EUROCELTIQUE) describe unos microgránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada que comprenden un núcleo neutro recubierto por una capa activa constituida por una mezcla de principio activo/HPMC, por una capa de liberación prolongada constituida por Eudragit® RS D y/o por Eudragit® RL D, y por una película de HPMC, que representa el 5% de ganancia en masa.

En los documentos EP 533 392 y EP 636 366 los gránulos sufren un tratamiento térmico por encima de la temperatura de transición vidriosa del recubrimiento polimérico con el fin de estabilizar su estructura. Dicho tratamiento térmico se realiza a una temperatura de aproximadamente 45º C durante por lo menos 24 horas, lo que alarga considerablemente la duración del procedimiento.

El documento EP 647 448 (EUROCELTIQUE) describe unos gránulos de sulfato de morfina cuyo perfil de disolución in vitro se extiende a 24 horas. Los gránulos están constituidos por unos neutros recubiertos de principio activo y de lactosa. La capa activa está recubierta por una película de Opadr y ® y después recubierta con Aquacoat ECD 30®, Eudragit RS 30 D® o una mezcla de Eudragit RS®/Eudragit RL®: 97, 5/2, 5. El título de los gránulos descritos en dicho documento es bastante bajo, del orden del 15%.

La patente US nº 5.445.829 (KV Pharmaceutical) se refiere a una formulación capaz de extender el principio activo exclusivamente entre 12 y 24 horas después de la administración.

Dicha formulación contiene del 0 al 50% de partículas inmediatas y el complemento de partículas de liberación controlada, constituidas por unas partículas inmediatas envueltas por un derivado de celulosa como polímero retardador.

El documento WO 94/22431 (KAPIPHARMACIA) describe una formulación de liberación controlada de una sal de

morfina.

Dicha formulación se puede administrar en una sola toma diaria. A las 32 horas, la concentración plásmica es superior a Cmáx/2 y las fluctuaciones del perfil de liberación son muy débiles durante dicho periodo de modo que la concentración plasmática es casi constante durante las 24 horas.

La formulación descrita en el documento WO 94/22431 está constituida por ejemplo por unos gránulos que contienen un núcleo de sal de morfina, por lactosa y por un aglutinante, recubierto por una película de HPMC/EC y de trietilcitrato.

Dicha formulación utiliza una mezcla de dos polímeros, siendo un soluble y el otro insoluble en agua.

El documento WO 95/31972 (EUROCELTIQUE) describe unos gránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada constituidos por un núcleo neutro recubierto por principio activo y por lactosa hidratada cuya densidad aparente está comprendida entre 0, 4 y 0, 9 g/ml. La capa de liberación retardada que recubre el principio activo contiene por ejemplo un polímero acrílico, una alquilcelulosa, un aceite vegetal hidrogenado o una de sus mezclas.

Dicho documento describe que la fijación del sulfato de morfina sobre los núcleos neutros necesita la adición de lactosa como diluyente.

Los perfiles de liberación de los microgránulos presentados en el ejemplo muestran que dichos gránulos se adaptan a una toma diaria.

El documento WO 96/14059 (EUROCELTIQUE) describe un procedimiento de extrusión de partículas esféricas que contienen sulfato de morfina, un soporte cuyo punto de fusión está comprendido entre 35 y 150º C, un agente de liberación prolongada.

El soporte es un aceite vegetal hidrogenado o un PEG (PM 1.000-20.000) . El perfil de la disolución in vitro de dichas partículas es del 67% a las 24 horas. No se ha presentado ningún resultado in vitro.

El documento WO/960066 (ALZA) describe una composición que contiene sulfato de morfina, polivinilpirrolidona y un polióxido de alquileno.

Dicho documento pretende que la formulación proporcione una liberación prolongada en el tiempo pero no presenta ningún ejemplo ni in vitro ni in vivo, de modo que es difícil estimar a partir de la lectura del documento si la administración debe ser de una o varias tomas al día.

La invención tiene por objeto unos microgránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada que comprende cada uno un grano soporte neutro recubierto por una capa activa y por una capa de liberación prolongada, caracterizados porque su composición es la siguiente:

• Grano de soporte neutro 30-40 %

• Capa activa

- Sulfato de morfina 30-40 %

- Aglutinante 10-20 %

• Capa de liberación prolongada

- Copolímero de ácido metacrílico 5-15 %

- Plastificante 1- 2, 5 %

- Lubrificante 2-4 %

- Sílice hidrófoba 0, 2 -1 %

Se prefiere el Aerosil® 972 como sílice hidrófoba.

Los microgránulos de la invención presentan principalmente la ventaja de estar desprovistos de una película de protección que recubre la capa de liberación prolongada. Además, no es necesario someter los microgránulos a un tratamiento térmico de muy larga duración (superior a las 24 horas) como en la técnica anterior para mejorar la estructura de la capa de liberación prolongada.

La proporción másica relativa del sulfato de morfina y del grano soporte neutro está comprendida preferentemente entre 40/60 y 60/40.

El plastificante y el lubricante se seleccionan de entre los plastificantes y los lubricantes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por el experto en la materia. El plastificante es por ejemplo el trietilcitrato.

Los granos de soporte neutro presentan una granulometría comprendida entre 200 y 1000 μm, preferentemente entre 400 y 600 μm.

La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Microgránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada que comprenden cada uno un grano de soporte neutro recubierto por una capa activa y por una capa de liberación prolongada, caracterizados porque su 5 composición es la siguiente:

• Grano de soporte neutro 30-40 % en peso

• Capa activa

- Sulfato de morfina 30-40 % en peso

- Aglutinante 10-20 % en peso

• Capa de liberación prolongada -Copolímero de ácido metacrílico 5-15 % en peso

- Plastificante 1- 2, 5 % en peso

- Lubrificante 2-4 % en peso

- Sílice hidrófoba 0, 2 -1 % en peso

2. Microgránulos según la reivindicación 1, caracterizados porque el copolímero de ácido metacrílico es el cloruro de poli (etilacrilato, metil metacrilato, trimetilamonioetil metacrilato) 1:2:0, 1.

3. Microgránulos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el copolímero de ácido metacrílico es el Eudragit® RS 30D. 25

4. Microgránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque la sílice hidrófoba es el Aerosil® R972.

5. Microgránulos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el grano de soporte neutro

recubierto por la capa activa contiene entre 40% y 50% de sulfato de morfina y entre 10 y 20% de un aglutinante farmacéuticamente aceptable.

6. Microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el plastificante es el triletilcitrato.

7. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la proporción másica relativa entre sulfato de morfina y grano de soporte neutro está comprendida entre 40/60 y 60/40.

8. Microgránulos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los granos de soporte neutros tienen una granulometría comprendida entre 200 y 1.000 !m, preferentemente entre 400 y 600 !m. 40

9. Procedimiento de preparación de los microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la capa activa y la capa de liberación prolongada se aplican sobre los granos neutros, mediante el montaje en solución acuosa.

45 10. Composición farmacéutica que contiene los microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 8 eventualmente obtenidos según el procedimiento de la reivindicación 9.


 

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