Métodos y medicamentos para administración de ibuprofeno.

Una forma de dosis unitaria oral adecuada para la administración tres veces por día a un sujeto que necesita de tratamiento de ibuprofeno,

que comprende ibuprofeno y famotidina en una relación en peso en el intervalo 29:1 a 31:1, en la que el ibuprofeno y la famotidina están en compartimientos separados de la forma de dosis unitaria oral, y en la que el ibuprofeno y la famotidina se 5 formulan para liberación inmediata.

Métodos y medicamentos para administración de ibuprofeno

1.0 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente U.S. nº 11/489.272 (presentada el 18 de julio de 2006) y una continuación en parte de la Solicitud de Patente U.S. nº 11/489.269 (presentada el 18 de julio de 2006) , y reivindica el beneficio bajo 35 USC §119 (e) para la solicitud provisional U.S. nº 60/897.371 (presentada el 24 de enero de 2007) .

2.0 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen ibuprofeno y famotidina, y encuentra aplicación en el campo de medicina.

3.0 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El ibuprofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) , se ha usado en seres humanos durante casi cuarenta años. Aunque generalmente se considera seguro, el ibuprofeno y otros NSAIDs pueden provocar gastritis, dispepsia, y úlcera gástrica y duodenal. La úlcera gástrica y duodenal es una consecuencia de la integridad mucosal alterada que resulta de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas mediada por ibuprofeno. Este efecto secundario es un problema particular para individuos que toman ibuprofeno durante períodos de tiempo prolongados, tales como pacientes que sufren artritis reumatoide y osteoartritis.

El riesgo de desarrollar úlcera gástrica o duodenal se puede reducir mediante coterapia con el fármaco famotidina. La famotidina bloquea la acción del receptor de histamina tipo 2 (H2) , conduciendo a una reducción de la secreción de ácido en el estómago. La reducción de ácido del estómago con famotidina durante el tratamiento con ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroideos se da a conocer para disminuir la incidencia de úlceras gastrointestinales (véanse Taha et al., 1996, "Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammator y drugs" N Engl J Med 334:1435-9, y Rostom et al., 2002, "Prevention of NSAID-induced gastrointestinal ulcers" Cochrane Database Syst Rev 4:CD002296) .

Los documentos WO 2007/012019 y WO 2007/012022 se refieren a una forma de dosificación oral para la administración de ibuprofeno, en la que una forma de dosificación oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno y una cantidad terapéuticamente eficaz de famotidina, en mezcla, en cantidades adecuadas para una administración de tres veces por día, se administra a un sujeto que necesita de tratamiento con ibuprofeno.

El documento WO 94/07541 se refiere a composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento de dolor e inflamación y en el alivio de indigestión, acidez gástrica, ardor de estómago y otros trastornos gastrointestinales en mamíferos, incluyendo seres humanos, mediante la administración de composiciones que comprenden (i) una cantidad analgésica y antiinflamatoriamente eficaz de una sal de (S) -ibuprofeno sustancialmente libre de (R) ibuprofeno, en el que la sal se selecciona de (S) -ibuprofeno- (S) -lisina y (S) -ibuprofeno- (R) -lisina; y (ii) una cantidad eficaz en el alivio de indigestión, acidez gástrica, ardor de estómago, exceso prandial y otros trastornos gastrointestinales, del al menos uno de los antagonistas de H2.

El documento US2006127478 se refiere a una forma de dosificación oral de múltiples capas que comprende un núcleo matriz que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer fármaco (NSAID) , en la que el núcleo matriz permite la liberación sostenida del primer fármaco; una primera capa, que está en contacto con el núcleo matriz, que comprende una primera porción de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un segundo fármaco (antagonista del bloqueador de H2) , en el que la primera capa permite la liberación sostenida del segundo fármaco; y una segunda capa, que está en contacto con dicho núcleo matriz, que comprende una segunda porción del segundo fármaco, en el que la segunda capa permite la liberación inmediata del segundo fármaco. También se describen métodos para preparar la forma de dosificación de múltiples capas.

El documento US5976578 se refiere a composiciones antiácidas líquidas que contienen un tampón de tri- o diéster, que tienen un pH reducido del producto final que proporcionan un sistema conservante más eficaz y un producto de mejor sabor sin comprometer la capacidad de neutralización de ácidos del antiácido.

El documento US6926907 se refiere a formas de dosificación farmacéutica que liberan un agente que eleva el pH del tubo digestivo de un paciente, seguido de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo. La forma de dosificación se diseña de manera que el NSAID no es liberado hasta que el pH intragástrico se haya elevado hasta un nivel seguro. Los pacientes se tratan administrando esta forma de dosificación unitaria de combinación antiartrítica/analgésica de liberación coordinada, gastroprotectora, para lograr un alivio del dolor y de los síntomas con un riesgo reducido de desarrollar daño gastrointestinal tales como úlceras, erosiones y hemorragias.

Aly et al, "Formulation and evaluation of famotidine and ibuprofen chewable tablets" Jordan Journal of Applied Science (Natural Sciences) , 2004: Vol. 6, No. 2, 1-7. Número de acceso 2005001773, base de datos EMBASE, describen comprimidos masticables que comprenden ibuprofeno o famotidina.

La famotidina se usa para el tratamiento de ardor de estómago, úlceras y esofagitis a dosis diarias de 10 mg a 80 mg. Los calendarios aprobados de la administración de famotidina incluyen 10 ó 20 mg QD o BID (para el tratamiento de ardor de estómago) , 20 mg ó 40 mg QD (para curar úlceras, tal como 40 mg HS durante 4-8 semanas para curar úlceras duodenales) , 20 mg HS (dosis de mantenimiento después de la curación de la úlcera) , 20 mg BID durante 6 semanas (para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico) , y 20 ó 40 mg BID (para el tratamiento de erosión esofágica) . Para el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison, una enfermedad caracterizada por hipersecreción de ácido gástrico, se han usado dosis de hasta 800 mg/día.

Aunque la coterapia de NSAID más famotidina reduce el riesgo de desarrollar úlcera gástrica o duodenal, las actuales terapias no se usan ampliamente. Se necesitan métodos más eficaces de tratamiento y composiciones farmacéuticas. La presente invención satisface ésta y otras necesidades.

4.0 BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se define mediante las reivindicaciones anejas. Aquí también se describe un método para reducir el ácido gástrico mientras se trata a un paciente con una afección sensible a ibuprofeno. El método implica administrar una primera dosis de una forma de dosificación oral que contiene de 775 mg a 825 mg de ibuprofeno y de 25 mg a 28 mg de famotidina, en el que el ibuprofeno y la famotidina están presentes en una relación en peso en el intervalo de 29:1 a 31:1, y en el que el ibuprofeno y la famotidina se formulan para liberación inmediata; administrar una segunda dosis de la forma de dosificación oral; y administrar una tercera dosis de la forma de dosificación oral, en el que la primera dosis, la segunda dosis, y la tercera dosis se administran en un ciclo de dosificación de 24 horas. El ibuprofeno y la famotidina están en compartimientos separados en la forma de dosificación oral.

El ibuprofeno y la famotidina se pueden formular para liberar al menos 60% del ibuprofeno y la famotidina en alrededor de 25 minutos en condiciones de pH neutro.

En un aspecto, la invención proporciona una forma de dosificación oral que comprende de 775 mg a 825 mg de ibuprofeno y de 25 mg a 28 mg de famotidina, estando presente el ibuprofeno y la famotidina en una relación en peso en el intervalo de 29:1 a 31:1, en el que el ibuprofeno y la famotidina se formulan para liberación inmediata. En una realización, la forma de dosificación oral comprende una primera porción que contiene ibuprofeno y una segunda porción que contiene famotidina, y la famotidina está en forma de partículas revestidas de barrera distribuidas en la porción de ibuprofeno.

También se describe aquí un método para reducir la probabilidad de que un paciente que recibe terapia combinada de ibuprofeno y famotidina experimentará un pH medio durante 24 horas menor que 2, 5, mediante la administración de una forma de dosificación unitaria oral al paciente en un programa de TID (tres veces por día) .

También se describe aquí un método para reducir la variabilidad de un paciente... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosis unitaria oral adecuada para la administración tres veces por día a un sujeto que necesita de tratamiento de ibuprofeno, que comprende ibuprofeno y famotidina en una relación en peso en el intervalo 29:1 a 31:1, en la que el ibuprofeno y la famotidina están en compartimientos separados de la forma de dosis unitaria oral, y en la que el ibuprofeno y la famotidina se formulan para liberación inmediata.

2. La forma de dosis unitaria oral de la reivindicación 1, que comprende de 750 mg a 850 mg de ibuprofeno y de 24 mg a 28 mg de famotidina.

3. La forma de dosis unitaria oral de la reivindicación 2, que comprende 800 mg de ibuprofeno y 26, 6 mg de famotidina.

4. La forma de dosis unitaria oral de la reivindicación 1, que comprende de 375 mg a 425 mg de ibuprofeno y de 12 mg a 14 mg de famotidina.

5. La forma de dosis unitaria oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que al menos 75% de la famotidina y al menos 75% del ibuprofeno en la forma de dosificación se liberan en 15 minutos cuando se mide en un aparato de disolución Tipo II (paletas) según la Farmacopea de los Estados Unidos a 37º C en tampón de fosfato potásico 50 mM, pH 7, 2, a 50 rotaciones por minuto.

6. La forma de dosis unitaria oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la famotidina está en forma de pequeñas partículas, cada una rodeada de una capa barrera y distribuida en una matriz que comprende ibuprofeno.

7. La forma de dosificación unitaria oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que es una forma de dosis sólida, que tiene una primera porción que contiene ibuprofeno y una segunda porción que contiene famotidina, en la que la primera porción rodea completamente a la segunda porción, o la segunda porción rodea completamente a la primera porción, y que tiene una capa barrera colocada entre las porciones primera y segunda.

8. Una forma de dosis unitaria de ibuprofeno-famotidina según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en un método de tratamiento de una afección sensible a ibuprofeno, en la que dicho tratamiento comprende administrar una primera dosis unitaria mencionada, una segunda dosis unitaria mencionada, y una tercera dosis unitaria mencionada a un sujeto en un período de 24 horas.

9. La forma de dosis para uso según la reivindicación 8 para el tratamiento de artritis, dolor crónico, dolor agudo, dismenorrea o inflamación aguda.