Método para el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico en un sujeto,

comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa SAMD9L y por lo menos otro gen (o gen asociado con un grupo de sondas) listado en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 a un nivel superior que el nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la detección de dicha célula indica que el sujeto tiene lupus eritematoso sistémico.

Métodos y composiciones para detectar trastornos autoinmunes

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere, en general, a los campos de la determinación molecular de enfermedades autoinmunes. Más específicamente, la presente invención se refiere a métodos y composiciones basadas en firmas moleculares únicas asociadas con varios aspectos de trastornos autoinmunes.

ANTECEDENTES

Se cree ahora que un conjunto de trastornos autoinmunes están caracterizados por la producción de autoanticuerpos contra un conjunto de autoantígenos. Por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico (SLE) es una enfermedad autoinmune en que los autoanticuerpos provocan lesiones en los órganos mediante la unión a células y tejidos huésped y mediante la formación de complejos inmunes que se depositan en tejidos vasculares y activan células inmunes. El síndrome de Sjogren es una enfermedad autoinmune caracterizada por la inflamación en las glándulas del cuerpo. Otros trastornos autoinmunes se encuentran habitualmente, incluyendo, pero sin limitación, nefropatía de IgA, psoriasis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, etc.

El interferón alfa (IFN-a) es un interferón de Tipo I fuertemente implicado en la etiología de un conjunto de trastornos inmunes, tales como SLE. Se cree que las estrategias de tratamiento que implican la alteración de la señalización de IFN-a pueden ser un tratamiento efectivo para dichos trastornos. Se sabe que los niveles de IFNa son elevados en el SLE, y se ha observado que el tratamiento de pacientes con IFN-a causa reversiblemente síntomas similares a SLE en los receptores. Otras numerosas líneas de evidencia han relacionado IFN-a y SLE.

Los mecanismos por los cuales el IFN-a ejerce sus efectos en la transcripción de genes en células diana han sido ampliamente investigados. Se ha determinado la cascada se segundos mensajeros, se han definido sitios de unión reguladores en cis para factores de transcripción activados y varios estudios han explorado qué expresión de genes se modula. El más amplio de estos estudios se ha realizado con microchips de oligonucleótidos, pero las definiciones de los perfiles de expresión génica de respuesta a interferón aún no están completas porque hasta muy recientemente los microchips no contenían un grupo muy completo de informadores para los genes del genoma humano.

Uno de los desafíos más difíciles en el tratamiento clínico de enfermedades autoinmunes es la identificación precisa y temprana de las enfermedades en un paciente. Para este fin, sería altamente ventajoso tener métodos de diagnóstico de base molecular que se puedan utilizar para identificar objetivamente la presencia y/o el grado de la enfermedad en un paciente. La presente invención aquí descrita proporciona estos métodos y otras ventajas.

WO03090694 describe grupos de marcadores para el diagnóstico o la monitorización de enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias crónicas, particularmente SLE.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos y composiciones para identificar trastornos autoinmunes basados, por lo menos, en parte, en la identificación de los genes cuya expresión está asociada con la presencia y/o el grado de lupus eritematoso sistémico (SLE) , donde SLE es a su vez una enfermedad autoinmune prototípico cuyas formas de genes asociados a la enfermedad también son aplicables en otras enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, tal como se describe aquí, en una realización, se identificaron gen4es modulados en respuesta a la señalización por IFN-a. A continuación, se analizó la información generada por esta estrategia y se modificó para desarrollar una medición concisa y cuantitativa de la extensión en que las muestras de células o tejido muestran respuestas características de trastornos autoinmunes. Tal como se muestra aquí, la detección de uno o más genes específicos descritos aquí puede ser un indicador útil e informativo de la presencia y/o la extensión de trastornos autoinmunes en un paciente. Además, se pueden generar cocientes métricos o equivalentes que son indicativos de la presentación y/o gravedad de una enfermedad asociada con interferón mediante la transformación apropiada de la información de la expresión génica de biomarcadores. Se describen aquí ejemplos de transformaciones y métrica resultante generados en base a los datos de expresión génica que también se describen aquí.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método tal como se establece en la reivindicación 1.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método tal como se establece en la reivindicación 2.

Se describe aquí un método para monitorizar una enfermedad residual mínima en un sujeto tratado para una enfermedad autoinmune, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa por lo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o cualquier número hasta todos los genes (o genes asociados con grupos de sondas) listados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 (i) , 7 (ii) o 7 (iii) en un nivel superior que el nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, donde la detección de dicha célula es indicativa de la presencia de una enfermedad autoinmune residual mínima.

Se describe aquí un método para detectar un estado patológico autoinmune en un sujeto, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa por lo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o cualquier número hasta todos los genes (o genes asociados con grupos de sondas) listados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 (i) , 7 (ii) o 7 (iii) en un nivel superior que el nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, donde la detección de dicha célula es indicativa de la presencia de un estado patológico residual mínima.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método tal como se establece en la reivindicación 3.

Se describe aquí un método de diagnóstico de un trastorno autoinmune en un sujeto, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa por lo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o cualquier número hasta todos los genes (o genes asociados con grupos de sondas) listados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 (i) , 7 (ii) o 7 (iii) en un nivel superior que el nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, donde la detección de dicha célula indica que el sujeto tiene dicho trastorno autoinmune.

Los genes se pueden seleccionar de los genes (o genes asociados con los grupos de sondas) listados en la tabla 2, donde los genes en la tabla 2 comprenden un subgrupo de los genes indicados en la tabla 1. Los genes seleccionados pueden comprender por lo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o todos los genes (o genes asociados con grupos de sondas) listados en la tabla 2. Los genes también se pueden seleccionar de los genes (o genes asociados con los grupos de sondas) listados en la tabla.

Los métodos de la invención proporcionan información útil para determinar las etapas de intervención clínica apropiadas, si lo son y según sea apropiado. Por lo tanto, tal como se describe aquí el método pueden comprende además una etapa de intervención clínica basada en los resultados de la valoración de la expresión de uno o más de los genes (o genes asociados con grupos de sondas) listados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7. Por ejemplo, la intervención apropiada puede implicar las etapas profilácticas y de tratamiento, o el ajuste o ajustes de cualquier etapa profiláctica o de tratamiento actuales basadas en la información de la expresión génica obtenida mediante un método de la invención.

Como sería evidente para un experto en la materia, en cualquier método de la invención, aunque la detección de la expresión incrementada de un gen indicaría positivamente una característica de una enfermedad (por ejemplo, la presencia, fase o extensión de una enfermedad) , la no detección de la expresión incrementada de un gen también sería informativa al proporcionar la caracterización recíproca de la enfermedad.

Se describe aquí una matriz/chip de genes/grupo de genes que comprenden polinucleótidos capaces de hibridarse específicamente... [Seguir leyendo]

1. Método para el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico en un sujeto, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa SAMD9L y por lo menos otro gen (o gen asociado con un grupo de sondas) listado en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 a un nivel superior que el nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la detección de dicha célula indica que el sujeto tiene lupus eritematoso sistémico.

2. Método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a terapia de lupus eritematoso sistémico, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa SAMD9L y por lo menos otro gen (o gen asociado con un grupo de sondas) listado en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 a un nivel superior que el nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la presencia de dicha célula indica que el sujeto sería sensible a terapia contra lupus eritematoso sistémico.

3. Método para evaluar la predisposición de un sujeto para desarrollar lupus eritematoso sistémico, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa SAMD9L y por lo menos otro gen (o gen asociado con un grupo de sondas) listado en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 a un nivel superior que el nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la detección de dicha célula indica una predisposición del sujeto para desarrollar lupus eritematoso sistémico.

4. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que comprende la utilización de una matriz/chip de genes/grupo de genes que comprenden polinucleótidos capaz de hibridarse específicamente a SAMD9L y por lo menos otro gen (o gen asociado con un grupo de sondas) listado en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en el que la matriz/chip de genes/grupo de genes es útil para detectar el lupus eritematoso sistémico en un sujeto.

5. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho método comprende determinar si el sujeto comprende una célula que expresa por lo menos 3 de los genes (o genes asociados con grupos de sondas) listados en las tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7.