Métodos para tratar malformaciones arteriovenosas ( AVM) utilizando composiciones radioactivas.

Uso de una composición fluídica que comprende un polímero biocompatible,

no biodegradable, no reticulado y un disolvente biocompatible, en el que dicho polímero biocompatible, no biodegradable, no reticulado, se selecciona del grupo que consiste en: acetatos de celulosa, copolímeros de etileno y alcohol vinílico, poliacrilonitrilo, poli(acetato de vinilo), acetato-butirato de celulosa, nitrocelulosa, copolímeros de uretano/carbonato, copolímeros de estireno/ácido maleico y mezclas de los mismos y un radioisótopo insoluble en agua para la fabricación de un medicamento para tratar una malformación arteriovenosa en un mamífero.

Métodos para tratar malformaciones arteriovenosas (AVM) utilizando composiciones radioactivas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención Esta invención se refiere al uso de una composición como se define en las reivindicaciones 1-12, para la fabricación de un medicamento para tratar una malformación arteriovenosa en un mamífero. Además se describen métodos para tratar malformaciones arteriovenosas (AVM, por sus siglas en inglés) mediante el uso de composiciones radioactivas. Específicamente, estos métodos implican el suministro in vivo de composiciones radioactivas que se suministran como un fluido a uno o más sitios vasculares en la AVM. La solidificación posterior de esta composición en la AVM da como resultado embolización vascular para extirpar al menos parcialmente la AVM así como suministrar una cantidad controlada de radiación para extirpar además la AVM e inhibir el crecimiento de nuevo de la AVM.

En una realización, las composiciones radioactivas fluídicas empleadas en esta invención comprenden un polímero biocompatible, un disolvente biocompatible y un agente radioactivo que proporciona una dosis de radiación suficiente para extirpar al menos parcialmente la AVM. Además se describe el aspecto en el que las composiciones radioactivas fluídicas comprenden un prepolímero biocompatible, un agente radioactivo y opcionalmente un disolvente biocompatible que proporciona una dosis de radiación suficiente para extirpar al menos parcialmente la AVM e inhibir el crecimiento de nuevo de la AVM.

Referencias Las siguientes publicaciones, patentes y solicitudes de patente se citan en esta memoria descriptiva como números superíndices:

1 Dunn, et al., Patente de EE.UU. Nº 4.938.763 para "Biodegradable In-Situ Forming Implants and Methods of Producing Same", expedida el 3 de julio de 1.990.

2 Kinugasa, et al., "Direct Thrombois of Aneur y sms with Celulosa Acetate Polymer", J. Neurosurg., 77: 501507 (1.992) .

3 "CANCER, Principles & Practice of Oncology", 4ª Ed., Volumen 1, "Cancer Treatment", págs. 545-548 (1.993) .

4 Greff, et al., Patente de EE.UU. Nº 5.667.767, para "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", expedida el 16 de septiembre de 1.997.

Greff, et al., Patente de EE.UU. Nº 5.580.568 para "Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", expedida el 3 de diciembre de 1.996.

6 Kinugasa, et al., "Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneur y sm", J. Neurosurg., 83: 34-41 (1.995) .

7 Kinugasa, et al., "Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneur y sm Surger y ", Neurosurg., 36: 661 (1.995) .

8 Taki, et al., "Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneur y sms", J. Neurosurg., 77: 37-24 (1.992) .

9 Evans, et al., Solicitud de Patente de EE.UU. Nº de Serie 08/802.252 para "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", presentada el 19 de febrero de 1.997.

Castaneda-Zuniga, et al., Interventional Radiology, in Vascular Embolotherapy, Parte 1, 1: 9-32, Editorial Williams & Wilkins (1.992) .

11 Rabinowitz, et al., Patente de EE.UU. Nº 3.527.224 para "Method of Surgically Bonding Tissue Together", expedida el 8 de septiembre de 1.970.

12 Hawkins, et al., Patente de EE.UU. Nº 3.591.676 para "Surgical Adhesive Compositions", expedida el 6 de julio de 1.971.

13 Ondra, et al., J. Neurosurg., 73: 387-391 (1.990) .

14 Ogilvy, publicación de Internet, http:llneurosurger y .mgh.harvard edulv-s-93-4.1, "Combined Modality Treatment in the Management of Brain Arteriovenous Malformations (AVMs) "

Greff, et al., Solicitud de Patente de EE.UU. Nº de Serie 08/962.819, Radioactive Embolizing Compositions, presentada el 3 de noviembre de 1.997. La patente de EE.UU. 5 894 022 describe una composición embólica, que comprende una matriz insoluble hidrófila con una estructura de tipo malla microscópica. Al crear la matriz se mezcla una base oleosa líquida con una disolución acuosa de una base de matriz. La base de matriz comprende un polímero orgánico tal como una proteína tipo albúmina o su equivalente disuelta en una disolución acuosa que puede contener solutos adicionales.

Estado de la Técnica Una malformación arteriovenosa (AVM) es un trastorno congénito caracterizado por un complejo, red enredada de arterias y venas. Una AVM puede tener lugar en el cerebro, bulbo raquídeo o médula espinal de un mamífero o puede ser en un sitio periférico tal como en las áreas pélvicas, extremidades, pulmones, etc. y está causada por el desarrollo anormal de vasos sanguíneos. Los síntomas más comunes de AVM incluyen hemorragia (sangrado) y, para las AVM del cerebro, bulbo raquídeo o médula espinal, ataques, dolores de cabeza y problemas neurológicos tales como parálisis o pérdida de habla, memoria o visión. Los síntomas de las AVM con frecuencia se deben a "robo" circulatorio o insuficiencias causadas por la AVM.

Las AVM, en particular las situadas en el cerebro o la columna de mamíferos (seres humanos) , son difíciles o peligrosas de tratar. Las AVM cerebrales, por ejemplo, lo más comúnmente son descubiertas en adultos jóvenes humanos de 20-40 años. Estas lesiones son detectadas normalmente en pacientes como resultado de un ataque o hemorragia. Las hemorragias de las AVM a una velocidad de 4% al año.13 Aproximadamente la mitad de estas hemorragias soportarán una morbilidad y mortalidad significativas y, de acuerdo con esto, el riesgo de duración de la vida de la hemorragia puede ser sustancial.

El tratamiento de las AVM ha empleado una propuesta de equipo que utiliza terapia de modalidad combinada. Tres modalidades de tratamiento hasta este momento empleadas incluyen introducción endovascular de colas de tejido que ocluyen partes o toda la AVM, técnicas microquirúrgicas para retirar la AVM o radiocirugía (radiación enfocada) para extirpar la AVM. Las terapias de modalidad combinada incluyen una primera reducción de la AVM por introducción endovascular de colas de tejido seguida por radiocirugía estereotáctica en el caso de que se use un haz enfocado de radiación sobre una base de tratamiento de una sola sesión a una dosis de desde aproximadamente 10 a 30 Gy con una dosis promedio de aproximadamente 20 Gy. Esta radiación causa cambios en las paredes de los vasos sanguíneos y durante el transcurso de 2-3 años se erradica el resto de la AVM. Esta técnica es la más eficaz en lesiones menores (diámetros menores que 2, 5 cm) . Se han indicado velocidades de erradicación de hasta 85% por dos años después de tratamiento. El riesgo de lesión a tejido normal circundante (por ejemplo, tejido cerebral) es significativo y depende de la dosis y el enfoque de la radiación utilizada que se mantiene en niveles mínimos para evitar daño colateral a tejido sano.

A pesar de los beneficios de una propuesta de equipo de modalidades combinadas para el tratamiento de las AVM, dicho enfoque de equipo requiere al menos dos procedimientos médicos separados sobre el paciente. De acuerdo con esto, serían beneficiosos en particular procedimientos más simples para efectuar el tratamiento de las AVM.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere al uso de una composición como se define en las reivindicaciones 1-17, para la fabricación de un medicamento para tratar una malformación arteriovenosa en un mamífero. Estas composiciones se suministran a uno o más sitios vasculares de la AVM en un mamífero como una composición fluida que solidifica in vivo para formar una masa radioactiva coherente, sólida. La masa solidificada emboliza el sitio vascular extirpando o erradicando de ese modo al menos parte de la AVM y la radioactividad relacionada con la composición da como resultado más extirpación o erradicación de la AVM e inhibe el crecimiento de nuevo de la AVM. Esta propuesta combinada reduce el número de etapas requerido para efectuar el tratamiento de la AVM proporcionando de ese modo un tratamiento en una sola etapa para tratar las AVM al tiempo que se inhibe el crecimiento de nuevo de la AVM.

De acuerdo con esto, se describe además un método para tratar una malformación arteriovenosa en un mamífero, método que comprende:

(a) seleccionar una composición fluídica que comprende un polímero biocompatible, un disolvente biocompatible y un radioisótopo insoluble... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición fluídica que comprende un polímero biocompatible, no biodegradable, no reticulado y un disolvente biocompatible, en el que dicho polímero biocompatible, no biodegradable, no reticulado, se selecciona del grupo que consiste en: acetatos de celulosa, copolímeros de etileno y alcohol vinílico, poliacrilonitrilo, poli (acetato de vinilo) , acetato-butirato de celulosa, nitrocelulosa, copolímeros de uretano/carbonato, copolímeros de estireno/ácido maleico y mezclas de los mismos y un radioisótopo insoluble en agua para la fabricación de un medicamento para tratar una malformación arteriovenosa en un mamífero.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho polímero biocompatible, no biodegradable, no reticulado, es un copolímero de etileno y alcohol vinílico.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho disolvente biocompatible se selecciona del grupo que consiste en: dimetilsulfóxido, etanol, lactato de etilo y acetona.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho disolvente biocompatible es dimetilsulfóxido.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho radioisótopo se selecciona del grupo que consiste en: 90itrio, 192iridio, 198ºro, 125yodo, 137cesio, 60cobalto, 55cobalto, 56cobalto, 57cobalto, 57magnesio, 55hierro, 32fósforo, 90estroncio, 81rubidio, 206bismuto, 67galio, 77bromo, 129cesio, 73selenio, 72selenio, 72arsénico, 103paladio, 103plomo, 111indio, 52hierro, 167tulio, 57níquel, 62cinc, 61cobre, 201talio, 123yodo y sales de los mismos.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha composición fluídica comprende además un agente de contraste no radioactivo.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que dicho agente de contraste no radioactivo es soluble en agua.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho agente de contraste, no radioactivo, soluble en agua, se selecciona del grupo que consiste en: metrizamida, iopamidol, iotalamato de sodio, iodomida sódica y meglumina.

9. Uso según la reivindicación 6, en el que dicho agente de contraste no radioactivo es insoluble en agua.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho agente de contraste insoluble en agua es: tántalo, óxido de tántalo, sulfato de bario, tungsteno, oro y platino.

11. Uso según la reivindicación 9 ó 10, en el que dicha composición fluídica comprende de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 35 por ciento en peso de un radioisótopo insoluble en agua con un contenido radioactivo de desde aproximadamente 3, 7 kBq (0, 1 microcurie) a aproximadamente 1.295 kBq (35 microcurie) .

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho medicamento es útil para embolizar un sitio vascular que conduce a o dentro de la malformación arteriovenosa (AVM) y que causa la extirpación de al menos parte de la malformación arteriovenosa (AVM) , siendo inyectable dicha composición en dicho sitio vascular bajo una condición en que se forma un precipitado que emboliza el sitio vascular y en el que además se emplea el radioisótopo en una cantidad suficiente para extirpar además la malformación arteriovenosa (AVM) e inhibir el crecimiento de nuevo de malformación arteriovenosa (AVM) .