Una composición farmacéutica, que comprende

a) una cantidad de Producto R en el intervalo de aproximadamente 0,

5 microlitros a aproximadamente 100microlitros por kilogramo de peso corporal por día, eficaz para evitar o prevenir la caquexia, y

b) un soporte farmacéuticamente aceptable, en donde dicho Producto R comprende nucleótidos y péptidoscon pesos moleculares no mayores que 14 kDa, en donde dichos nucleótidos y péptidos son productos dedegradación de caseína, peptona, ARN y albúmina del suero, y en donde dicha composición tiene unespectro de absorción de la luz con relaciones de absorción típicas de 2,0 (± 10%) a 260 nm/280 nm y 1,4(± 10%) a 260 nm/230 nm, para uso en un método de proporcionar cuidado paliativo a un paciente que lonecesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad de Producto R eficaz para tratar oprevenir la caquexia o para mejorar la calidad de vida (CDV), en donde dicho paciente tiene un cáncer nolinfocítico que no es un carcinoma de células basales, en donde en el espacio de tres semanas de dichaadministración de Producto R dicho paciente no tiene y no ha tenido quimioterapia ni terapia de radiación.

Métodos para proporcionar cuidado paliativo con Producto R 5

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para utilizar AVR118 (Producto R) , una composición de péptidosácidos nucleicos, para proporcionar un cuidado paliativo, p. ej. para tratar caquexia, anorexia y/o mejorar la calidad

de vida en pacientes con enfermedades terminales. Los métodos son aplicables a pacientes que padecen cánceres de fase final y otras enfermedades.

2. Antecedentes de la invención

2.1. Cuidado paliativo

El cuidado paliativo es cualquier forma de cuidado o tratamiento médico que se concentra en reducir la gravedad de los síntomas de una enfermedad o ralentiza su progreso más que proporciona una curación. Es particularmente importante en enfermedades en las que no existe esperanza de supervivencia. Su objetivo es mejorar la calidad de

vida y, particularmente, reducir o eliminar el dolor. Pacientes con enfermedades terminales tales como un cáncer avanzado, padecen de un grupo complejo de síntomas que incluyen, pero o se limitan a caquexia, anorexia, fatiga, debilidad y dolor. Estos síntomas afectan, además, al humor del paciente y al nivel de las actividades diarias.

La caquexia es el nombre dado a un estado generalmente debilitado del cuerpo o mente que resulta de cualquier

enfermedad crónica debilitante. Síntomas típicos de caquexia incluyen pérdida de peso grave, depresión, pérdida del apetito, anorexia y anemia. La caquexia está normalmente asociada con enfermedades neoplásticas, enfermedades infecciosas crónicas o tiroiditis, y es un particular problema cuando se asocia con estados cancerosos. Se ha estimado que más del 20% de todas las muertes por cáncer están asociadas a caquexia (Tisdale, 2002, Nat Rev Cancer 2:862-871) . Se piensa que la caquexia es inducida por la secreción de la citoquina

TNF (Tracey et al, 1988, J. Exp. Med 167:1211-1227) .

A menudo se aportan suplementos nutricionales con el fin de tratar los síntomas de la caquexia. Sin embargo, esto potencia a menudo el progreso del tumor maligno y puede acortar el tiempo de supervivencia del paciente. Los corticosteroides han sido sometidos a ensayo para la caquexia y han resultado en mejoras en pacientes tales como

apetito incrementado, ingesta de alimentos y bienestar general, pero son ineficaces para el aumento de peso (Bruera et ah, 1998, CMAJ158:1717-26) . Fármacos progestacionales han demostrado aumentar el apetito, el aumento de peso y el bienestar; pero estos fármacos son costosos y tienen asociados a ellos efectos adversos (Bruera et ah, 1998, CMAJ158: 1717-26) . Otros agentes terapéuticos que están siendo estudiados para uso en la caquexia se describen en Inui, 2002, CA Cancer J Clin 52:72-91.

Reticulose® surgió como un producto antiviral en los años 1930. Aunque originalmente se pensó que era un producto compuesto por peptona, péptidos y ácidos nucleicos, la composición precisa sigue sin estar identificada. Un método para preparar Reticulose® se proporciona en la patente de EE.UU. nº 5.849.196. Reticulose® ha demostrado una capacidad de inhibir rápidamente el curso de varias enfermedades virales. Es no tóxica, miscible

45 con fluidos de los tejidos y sueros sanguíneos y está exenta de propiedades anafilactogénicas.

Tal como se enseña por parte de la patente de EE.UU. nº 5.849.196, los componentes presentes en la composición convencional de Reticulose®, que son mayores que 15 kDa de peso molecular, son más eficaces para tratar enfermedades virales tales como VIH, virus de la influenza, virus herpes simplex, etc., mientras que los

50 componentes con un peso molecular en un intervalo de aproximadamente 1 a 15 kDa actúan como inhibidores de la fagocitosis.

Las patentes de EE.UU. nºs 6.303.153 y 6.528.098 describen la preparación de AVR118 (al que se alude aquí y de forma general en la técnica como Producto R) , una composición derivada de los mismos materiales de partida que

55 los utilizados en la preparación de Reticulose, pero distintos de Reticulose®. Por ejemplo, cuando se prepara Producto R, se separa material con un peso molecular mayor que 14 kDa.

El producto R es un inmunomodulador con un perfil de seguridad favorable que afecta a la producción de 2

quimioquinas y citoquinas pro-inflamatorias, impulsando a la respuesta inmune hacia un estado normal. En particular, el Producto R modula la expresión de quimioquinas y citoquinas. El producto R estimula a macrófagos a producir citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias, incluidos MCP-I, IL-8 e IL-6 (Lazzarino et al, 2001, Cytokine, 14:234-239; Lazzarino et al, 2000, Immunol. Lett. 74:189-195) . Por otra parte, en macrófagos altamente activados,

el Producto R inhibe la síntesis de estas quimioquinas pro-inflamatorias. El Producto R también puede aumentar los niveles de IL-2R. IL-2R puede estimular poblaciones tanto de células T como B.

A pesar de que se han producido avances considerables en el campo del cuidado paliativo, el cuidado paliativo sigue presentando un reto formidable a los médicos. Actualmente, no se ha establecido tratamiento satisfactorio

alguno para la caquexia, y existe una necesidad creciente de agentes que alivien los síntomas de la caquexia.

3. Sumario de la invención

La presente invención proporciona métodos para proporcionar un cuidado paliativo a un paciente con un cáncer no

linfocítico que no es un carcinoma de células basales, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad de producto R eficaz para tratar o prevenir la caquexia o mejorar la calidad de vida, en donde en el espacio de tres semanas de dicha administración de Producto R, dicho paciente no tiene y no ha tenido quimioterapia o terapia de radiación. En los métodos y composiciones de la invención, el Producto R comprende nucleótidos y péptidos con pesos moleculares no mayores que 14 kDa y sustancialmente no mayores que 8 kDa, en donde dichos nucleótidos

y péptidos son productos de disgregación de caseína, peptona, ARN y albúmina del suero, y en donde dicha composición tiene un espectro de absorción de la luz con tasas de absorción típicas de 2, 0 (+- 10%) a 260 nm/280 nm y 1, 4 (+- 10%) a 260 nm/230 nm. En una realización preferida, el paciente es un ser humano. En determinadas realizaciones, la cantidad de Producto R, eficaz para tratar o prevenir la caquexia y/o mejorar la calidad de vida, está en un intervalo de aproximadamente 0, 5 microlitros a aproximadamente 100 microlitos por kilogramo de peso

corporal por día, o de aproximadamente 2, 5 microlitros a aproximadamente 40 microlitos por kilogramo de peso corporal por día, o de aproximadamente 10 microlitros a aproximadamente 25 microlitos por kilogramo de peso corporal por día. En determinadas realizaciones de la invención, el producto R se administra por vía parenteral, tópica o sistémica.

La presente invención comprende también métodos para proporcionar un cuidado paliativo, que comprende administrar a un paciente con un cáncer no linfocítico en fase terminal (1) una cantidad de Producto R eficaz para tratar o prevenir la caquexia y/o mejorar la CDV (calidad de vida) y (2) una cantidad eficaz de otro medicamento. En determinadas realizaciones, el otro medicamento es un analgésico o fármaco adyuvante.

La presente invención comprende también, composiciones farmacéuticas y kits que comprenden 1) una cantidad de Producto R eficaz para tratar o prevenir la caquexia y/o mejorar la CDV; 2) un analgésico o fármaco adyuvante; y 3) un soporte farmacéuticamente aceptable.

Analgésicos útiles en los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a analgésicos no

opioides tales como acetaminofeno y fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs – siglas en inglés) ; analgésicos opioides tales como codeína, hidromorfona, morfina, oxicodona, fentanilo y metadona. Fármacos adyuvantes útiles en los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a antidepresivos tricíclicos, corticosteroides, anticonvulsivos, bifosfonatos, anestésicos locales orales, psicoestimulantes y relajantes musculares. Otros medicamentos útiles en los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica, que comprende a) una cantidad de Producto R en el intervalo de aproximadamente 0, 5 microlitros a aproximadamente 100 5 microlitros por kilogramo de peso corporal por día, eficaz para evitar o prevenir la caquexia, y

b) un soporte farmacéuticamente aceptable, en donde dicho Producto R comprende nucleótidos y péptidos con pesos moleculares no mayores que 14 kDa, en donde dichos nucleótidos y péptidos son productos de degradación de caseína, peptona, ARN y albúmina del suero, y en donde dicha composición tiene un espectro de absorción de la luz con relaciones de absorción típicas de 2, 0 (± 10%) a 260 nm/280 nm y 1, 4

(± 10%) a 260 nm/230 nm, para uso en un método de proporcionar cuidado paliativo a un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad de Producto R eficaz para tratar o prevenir la caquexia o para mejorar la calidad de vida (CDV) , en donde dicho paciente tiene un cáncer no linfocítico que no es un carcinoma de células basales, en donde en el espacio de tres semanas de dicha administración de Producto R dicho paciente no tiene y no ha tenido quimioterapia ni terapia de radiación.

1.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el paciente es un ser humano.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde la cantidad de producto R está en un intervalo de aproximadamente 2, 5 microlitros a aproximadamente 40 microlitros por kilogramo de peso corporal por día, o en 20 donde la cantidad de producto R está en un intervalo de aproximadamente 10 microlitros a aproximadamente 25 microlitros por kilogramo de peso corporal por día.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde el Producto R se administra por vía parenteral, tópica o sistémica.

2.

5. La composición de la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer anal, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer esofágico, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gastrointestinal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, melanoma, mesotelioma, cáncer de la cavidad

oral, cáncer de ovarios, cáncer pancreático, cáncer del pene, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, cáncer testicular, timomas, cáncer de tiroides o cáncer de útero.

6. La composición de la reivindicación 1, que comprende, además, administrar al paciente una cantidad eficaz de un analgésico, preferiblemente en donde el analgésico es acetaminofeno, un fármaco antiinflamatorio no esteroide, 35 codeína, hidromorfona, morfina, oxicodona, fentanilo o metadona.

7. La composición de la reivindicación 1, que comprende, además, administrar al paciente una cantidad eficaz de un fármaco adyuvante, preferiblemente en donde el fármaco adyuvante es un antidepresivo tricíclico, corticosteroide, anticonvulsivo, bifosfonato, anestésico local oral, psicoestimulante o relajante muscular.

4.

8. La composición de la reivindicación 1, que comprende, además, administrar al paciente una cantidad eficaz de una vitamina, un suplemento herbal, un coadyuvante del sueño, un agente reductor de lípidos, un agente antiasmático, un agente anti-estreñimiento, un agente anti-acidez o un agente anti-hipertensor.