Método para identificar un sujeto susceptible de desarrollar insuficiencia cardíaca determinando el nivel de galectina-3 o trombospondina-2.

Método para identificar un sujeto susceptible de insuficiencia cardíaca congestiva,

que comprende:

(a) determinar en una muestra biológica procedente de dicho sujeto el nivel de un marcador no miocítico seleccionado del grupo que consiste en galectina-3 y trombospondina-2,

(b) comparar el nivel de dicho marcador con un nivel estándar; y

(c) determinar el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva si el nivel de dicho marcadores elevado en comparación con el nivel estándar.

Método para identificar un sujeto susceptible de desarrollar insuficiencia cardíaca determinando el nivel de galectina3 o trombospondina-2.

La presente invención se refiere a un método para identificar un sujeto susceptible de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo, tal como insuficiencia cardíaca congestiva.

La insuficiencia cardíaca (HF) congestiva es un síndrome clínico común pero grave y complejo, especialmente entre personas ancianas, caracterizado por una función contráctil cardíaca disminuida y menor tolerancia al ejercicio, dando como resultado un deterioro gradual del paciente que conduce a menudo a mortalidad cardiovascular. De este modo, un gran número de pacientes muere en uno a cinco años después del diagnóstico. Sin embargo, aunque un número importante de pacientes evoluciona para desarrollar complicaciones potencialmente mortales, otros pueden permanecer estables durante períodos prolongados.

Puesto que la identificación temprana de pacientes susceptibles de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo, tal como insuficiencia cardíaca, puede prevenir la progresión rápida, sería preferible ser capaces de identificar aquellos pacientes en los que es probable que se produzca la insuficiencia cardíaca antes de que lo haga realmente. Además, sería preferible ser capaces de identificar aquellos pacientes que sufren insuficiencia cardíaca que son susceptibles de desarrollar complicaciones graves.

Los métodos actuales pueden descartar de forma fiable la insuficiencia cardíaca, pero no pueden demostrar creíblemente la existencia de insuficiencia cardíaca, ni pueden predecir el resultado de insuficiencia cardíaca consolidada, o requieren un equipo caro y personal entrenado específicamente para hacerlo.

Por lo tanto, existe la necesidad de un método simple y fiable para predecir la probabilidad del comienzo de insuficiencia cardíaca, y para predecir el resultado de la insuficiencia cardíaca ya consolidada.

El objeto de la presente invención es proporcionar un método mediante el cual se pueden identificar pacientes que son particularmente susceptibles de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva, o que son particularmente susceptibles de desarrollar complicaciones de la insuficiencia cardíaca. Después de la identificación, estos pacientes se pueden tratar, por ejemplo, antes de que se produzca la insuficiencia cardíaca o sus complicaciones, lo que sería de gran importancia clínica.

Esto se logra mediante la invención proporcionando un método para identificar un sujeto susceptible de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo, que comprende las etapas de:

(a) determinar en una muestra biológica de dichos sujetos el nivel de un marcador no miocítico seleccionado del grupo que consiste en galectina-3 y trombospondina-2;

(b) comparar el nivel de dicho marcador con un nivel estándar, y

(c) determinar el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva si el nivel de dicho marcador es elevado en comparación con el nivel estándar.

En la investigación que condujo a la presente invención, se identificaron estos marcadores específicos, que se pueden usar para predecir qué corazones hipertrofiados son propensos a la insuficiencia.

Finalmente, se sabe que la hipertensión provoca hipertrofia cardíaca, que es uno de los factores de riesgo más importantes para la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, no todos los corazones hipertrofiados fallarán en última instancia. Estas observaciones sugieren que, durante la progresión desde hipertrofia cardíaca compensada hasta la insuficiencia, se reclutan mecanismos adicionales, además de aquellos que provocan la hipertrofia. Aunque estudios recientes han dado a conocer muchos cambios moleculares y celulares que subyacen a la hipertrofia cardíaca (Lorell BH et al., Circulation 102: 470-479, 2000; Panidis et al., J Am Coll Cardiol. 3: 1309-1320, 1984) , los factores adicionales que contribuyen a la insuficiencia cardíaca han permanecido inciertos hasta ahora.

Por ejemplo, Boluyt y colaboradores han documentado el aumento de genes que codifican componentes de la matriz extracelular (ECM) en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) con insuficiencia cardíaca (Boluyt et al., Cardiovasc Res. 46: 239-249, 2000; Hypertension 30: 1362-1368, 1997; Cardiovasc Res. 30: 836-840, 1995; Eur Heart J. 16 suppl. N: 19-30, 1995) . Sin embargo, no está claro si la sobreexpresión de estos genes precedió al síndrome clínico evidente de insuficiencia cardíaca, o si su sobreexpresión fue más bien una consecuencia de un proceso consolidado de insuficiencia activa.

Cleutjens et al. (Circulation 100 (18) :156 (1999) ) describe la implicación de trombospondina-2 e infarto de miocardio. El nivel de trombospondina-2 no se compara con un nivel estándar. El infarto de miocardio no es un daño de órgano diana hipertensivo o insuficiencia cardíaca congestiva.

Topol et al. (Circulation 104:2641-2644 (2001) ) se refiere a infarto de miocardio prematuro familiar. El artículo se refiere a la correlación de variaciones genéticas en un alelo que codifica trombospondina-2.

Shirataka et al. (J. Invest. Dermatol. 117 (2) : 391 (2001) ) describe la detección del nivel de trombospondina-2, pero no usa el resultado para identificar un sujeto susceptible de desarrollar daño de órgano diana hipertensivo.

Giordanengo et al. (Clin. Exp. Immonol. 124 (2) :266-273 (2001) describe la determinación de niveles séricos de galactina-1, pero no galactina-3.

Matthews et al. (J. Clin. Immunol. 15 (6) :329-337 (1995) ) detectan galectina-3, pero en enfermedades autoinmunitarias, no cardiopatías.

También se han empleado otros varios enfoques no sesgados para identificar mecanismos específicos para insuficiencia cardíaca (Korstin S et al., Circ Res. 92: 715-724, 2003; Hein S et al., Circulation 107: 984-991, 2003) . Además, estudios recientes han sugerido que se activan específicamente mecanismos inmunitarios en corazones con insuficiencia (Vasan RS et al., Circulation 107:1486-1491, 2003) .

Sin embargo, estos estudios previos comparan a menudo un miocardio de etapa final y tratado con fármacos con un miocardio normal. Por lo tanto, las diferencias obtenidas pueden ser secundarias a la insuficiencia y su tratamiento, y tales estudios no identifican así los factores que pueden conducir a la insuficiencia de un corazón hipertrofiado compensado, que se pueden usar como un marcador para identificar pacientes en riesgo.

En la investigación que condujo a la presente invención, se comparó el perfil de expresión génica de un gran número de genes procedentes de corazones hipertrofiados con insuficiencia, con corazones hipertrofiados que permanecieron compensados. De este modo, se identificaron genes que se expresaron diferencialmente en corazones hipertrofiados con insuficiencia frente a corazones hipertrofiados compensados. En particular, la presente invención, se basa en el hallazgo de que genes no miocíticos particulares son expresados anormalmente en tejido cardíaco enfermo (Ejemplo 1 y 2) .

Según la presente invención, se hace uso de marcadores no miocíticos. Esto es, marcadores que derivan de células distintas de miocitos cardíacos. Esto tiene la ventaja de que el método de la invención “sonda” otros procesos distintos de los cambios miocíticos conocidos que se producen en miocitos estresados. Esto abre la oportunidad no sólo de diagnosticar insuficiencia cardíaca, sino también de monitorizar continuamente pacientes con insuficiencia cardíaca conocida, es decir, monitorizar si se producen procesos no miocíticos adversos (por ejemplo inflamación, cicatrización, etc.) que pueden presagiar sucesos adversos importantes.

Según el método de la presente invención, se toma una muestra biológica de un paciente individual. Subsiguientemente, se mide el nivel de uno o más marcadores en dicha muestra mediante técnicas bien conocidas. Típicamente, el nivel se compara con un nivel estándar para determinar si el nivel del marcador es indicativo del potencial del individuo para desarrollar insuficiencia cardíaca. El nivel estándar se basa en el nivel de dicho marcador en sujetos sanos. Si el nivel del marcador es elevado en comparación con el nivel estándar, el sujeto es susceptible de desarrollar CHF o desarrollar complicaciones de insuficiencia cardíaca.

La muestra biológica puede ser cualquier muestra de fluido corporal, tal como sangre, plasma,... [Seguir leyendo]

1. Método para identificar un sujeto susceptible de insuficiencia cardíaca congestiva, que comprende:

(a) determinar en una muestra biológica procedente de dicho sujeto el nivel de un marcador no miocítico seleccionado del grupo que consiste en galectina-3 y trombospondina-2, (b) comparar el nivel de dicho marcador con un nivel estándar; y (c) determinar el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva si el nivel de dicho marcador es elevado en comparación con el nivel estándar.

2. Método según la reivindicación 1, en el que la muestra biológica es una muestra de plasma o suero derivada de sangre periférica.

3. Método según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el nivel del marcador se mide mediante un ensayo inmunosorbente.

4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el marcador es galectina-3.

5. Uso de uno o más marcadores no miocíticos para identificar un sujeto susceptible de desarrollar insuficiencia

cardíaca congestiva, en el que el marcador no miocítico se selecciona del grupo que consiste en galectina-3 y 15 trombospondina-2.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que el marcador es galectina-3.

7. Una composición farmacéutica que comprende galectina-3, para uso en el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva.

8. Una composición farmacéutica que comprende trombospondina-2, para uso en el tratamiento de insuficiencia 20 cardíaca congestiva.