Un método de precipitación simultánea de material dentro de una pluralidad de recipientes (22) que usa un gasanti-disolvente,

comprendiendo dicho método:

(i) ubicar una pluralidad de recipientes (22) dentro de una cámara apta para presurizado (22), estando cada unode los recipientes (22) al menos parcialmente abierto a la atmósfera dentro de la cámara (12) y presentando unacantidad de líquido en el interior que contiene el material objeto de precipitación;

(ii) calentar y presurizar dicha cámara con dichos recipientes en el interior;

(iii) introducir y gas anti-disolvente en el interior de la cámara (12) y establecer condiciones de temperatura ypresión dentro de dicha cámara (12) que son condiciones supercríticas o casi supercríticas para dicho gas antidisolvente, formando de este modo un anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico, respectivamente;(iv) posteriormente, con un dispositivo de ultrasonidos (14) que tiene una sonda (28) ubicada en el interior dedicha cámara (12), lejos del líquido que contiene el material objeto de precipitación, generar ondas de energíade ultrasonidos dentro de dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico en dicha cámara (12) y propagardichas ondas a través del interior de dicha cámara (12) y hacia el interior de dichos recipientes (22), con el fin demezclar dicho líquido y dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico, disolver el líquido en el antidisolventesupercrítico o casi supercrítico, y precipitar el material en forma de partículas en dichos recipientes(22); y

(v) retirar dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico y el líquido de dicha cámara (12) y dichosrecipientes (22), dejando de este modo dichas partículas en dichos recipientes (22).

Método de precipitación de partículas pequeñas de medicamento en recipiente de uso

Campo de la invención

La presente invención se encuentra ampliamente relacionada con métodos mejorados y disponibles comercialmente para la precipitación simultánea de un material (en particular medicamentos) en el interior de una pluralidad de recipientes usando un gas anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico tal como dióxido de carbono.

Descripción de la técnica anterior

La patente de EE.UU. Nº. 5.833.891 describe métodos muy mejorados para la precipitación de partículas tales como medicamentos que usan anti-disolventes supercríticos o casi supercríticos. De manera general, los presentes métodos implican técnicas de pulverización en las que se maximiza la tasa de transferencia de masa a la interfase entre las gotitas de pequeño tamaño de la dispersión y el gas anti-disolvente para generar partículas precipitadas muy pequeñas. La presente patente también muestra que los medicamentos también se pueden preparar y administrar a un paciente sin necesidad de transferir el medicamento entre recipientes. Es decir, se lleva a cabo una dispersión/precipitación con anti-disolvente en un recipiente de uso final que posteriormente se sella para permitir posteriormente la extracción de las dosificaciones del medicamento a partir del recipiente de uso. De manera general, la presente técnica implica la precipitación hidrófoba de medicamentos sobre una base semi-continua o por lotes. No obstante, los métodos mostrados para el presente proceso implican el uso de tubos de vidrio largos sellados en un extremo con fritas de vidrio. Dichos tubos con frita no se encuentran todos disponibles para la producción de medicamentos a nivel comercial, y de este modo las técnicas de frasquito sencillo específico descritas en la patente Nº. 5.833.891 presentan un potencial limitado desde el punto de vista comercial.

La patente de EE.UU. Nº. 6.620.351 también está relacionada con la formación de nanopartículas que usan antidisolventes de fluidos supercríticos. En el presente caso, se aplica la dispersión que contiene el material deseado a precipitar sobre o en las proximidades de una superficie de vibración ultrasónica para genera gotas de pequeño tamaño. También se aplica un anti-disolvente en condiciones supercríticas o casi supercríticas en posición adyacente a la superficie de vibración con el fin de precipitar las partículas deseadas. De nuevo, en este caso, el requisito de contacto directo o casi directo entre la superficie de vibración ultrasónica y la dispersión que contiene el material significa que el proceso se no se puede usar de forma eficaz a escala comercial. Esto es debido a que sería necesario tratar los recipientes de forma individual, o sería necesario proporcionar una superficie vibratoria individual para cada recipiente. En cualquier caso, el coste y la complejidad de dicho sistema supondrían un inconveniente material desde el punto de vista de la utilidad del proceso.

Sumario de la invención

La presente invención soluciona los problemas destacados anteriores y proporciona métodos disponibles comercialmente y muy mejorados que permiten la precipitación simultánea de material disuelto o dispersado en líquidos en el interior de una pluralidad de recipientes individuales o frasquitos usando un gas anti-disolvente en condiciones supercríticas a casi supercríticas. De acuerdo con la reivindicación, los presentes métodos son similares a los que se describen en la patente de EE.UU. Nº. 5.833.891. El presente método implicar de manera amplia ubicar una pluralidad de recipientes dentro de una cámara común apta para presurizado, estando cada recipiente al menos parcialmente abierto a la atmósfera en el interior de dicha cámara y presentando una cantidad de disolución líquida o dispersión en la misma que contiene el material objeto de precipitación. Posteriormente, se calienta la cámara y se presuriza con los recipientes contenidos en la misma, incluyendo la etapa de introducción del gas anti-disolvente en el interior de la cámara. Cuando existen condiciones apropiadas de presión y temperatura en el interior de la cámara (de manera general, condiciones supercríticas o casi supercríticas para el anti-disolvente escogido) , se generan ondas de energía de ultrasonidos en el interior de anti-disolvente con el fin de provocar que el anti-disolvente se mezcle de forma rápida con y disuelva el líquido en su interior y precipite el material en forma de partículas pequeñas.

En una realización, cada uno de los recipientes presenta un obturador ajustado de forma estrecha en el interior de su boca durante la etapa de precipitación/eliminación de disolvente. Posteriormente, se sella cada una de las válvulas por medio de la colocación completa de cada uno de los obturadores en el interior de las bocas de los recipientes. Preferentemente, esto se consigue por medio de un aparato de obturación ubicado en el interior de la cámara.

Como puede apreciarse, las condiciones de presión y temperatura en el interior de la cámara son condiciones supercríticas o casi supercríticas para el anti-disolvente, y generalmente son de 0, 7-1, 4 Tc y de aproximadamente 0, 2-7 Pc para el anti-disolvente. De manera más normal, la presión es menor que 2 Pc para una temperatura de cámara concreta. Preferentemente, una vez que se conoce la composición de la disolución o de la dispersión, se pueden llevar a cabo experimentos para adivinar las condiciones óptimas de presión y temperatura que producen una mezcla máxima entre en anti-disolvente y la disolución o dispersión, al tiempo que se evita el desbordamiento de líquido en de los recipientes individuales.

Se escogen los anti-disolventes preferidos entre el grupo formado por dióxido de carbono, propano, butano, etano, isobutano, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, trifluorometano, xenón y sus mezclas. De manera general, el dióxido de carbono es el anti-disolvente sencillo más preferido. Preferentemente, las composiciones tratadas en la invención son disoluciones comunes preparadas a partir de un disolvente y un soluto que comprenden un material objeto de precipitación. De manera alternativa, la composición puede ser una dispersión con un dispersante que comprende el material objeto de precipitación. De manera normal, la disolución o dispersión deben contener al menos 5 % en peso de soluto o de dispersante, más preferentemente al menos aproximadamente 50 % en peso de soluto o dispersante, y del modo más preferido al menos aproximadamente 90 % de soluto o dispersante. La disolución o dispersión también puede contener otros ingredientes auxiliares tales como adyuvantes (en el caso de medicamentos) , excipientes, agentes tensioactivos, expansores, aglutinantes y similares.

Las ondas de energía ultrasónica se generan mediante el uso de una sonda de ultrasonidos ubicada en el interior de la cámara en una posición relativamente distante de los recipientes individuales. Se ha comprobado que incluso cuando los recipientes se encuentran parcialmente obturados, las ondas de ultrasonidos aún así penetran en los recipientes para mezclarse con el líquido contenido en el interior y provocar la precipitación de las partículas. Los materiales precipitados pueden adoptar varias formas, por ejemplo, partículas cristalinas puras o no cristalinas del material o de la torta que contiene el material junto con uno o más ingredientes auxiliares.

En una realización, el material resultante se encuentra en forma de partículas que presentan un diámetro medio de aproximadamente 0, 1-10 !m y más preferentemente de hasta aproximadamente 0, 6 !m.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una representación esquemática de un aparato de precipitación útil en la presente invención;

La Figura 2 es una vista esquemática de un recipiente de presión que forma una parte del aparato de la Figura 1, que ilustra una pluralidad de recipientes abiertos en el interior, conteniendo cada uno una cantidad de una dispersión líquida que incluye el material objeto de precipitación; y

La Figura 3 es una vista similar a la de la Figura 2, pero que ilustra los recipientes después de la precipitación de las partículas del interior y el cierre completo de los recipientes.

Descripción detallada de la realización preferida

Volviendo a los dibujos, con más detalle, y inicialmente a la Figura 1, se representa un aparato de precipitación ejemplar... [Seguir leyendo]

1. Un método de precipitación simultánea de material dentro de una pluralidad de recipientes (22) que usa un gas anti-disolvente, comprendiendo dicho método:

(i) ubicar una pluralidad de recipientes (22) dentro de una cámara apta para presurizado (22) , estando cada uno de los recipientes (22) al menos parcialmente abierto a la atmósfera dentro de la cámara (12) y presentando una cantidad de líquido en el interior que contiene el material objeto de precipitación;

(ii) calentar y presurizar dicha cámara con dichos recipientes en el interior;

(iii) introducir y gas anti-disolvente en el interior de la cámara (12) y establecer condiciones de temperatura y presión dentro de dicha cámara (12) que son condiciones supercríticas o casi supercríticas para dicho gas antidisolvente, formando de este modo un anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico, respectivamente;

(iv) posteriormente, con un dispositivo de ultrasonidos (14) que tiene una sonda (28) ubicada en el interior de dicha cámara (12) , lejos del líquido que contiene el material objeto de precipitación, generar ondas de energía de ultrasonidos dentro de dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico en dicha cámara (12) y propagar dichas ondas a través del interior de dicha cámara (12) y hacia el interior de dichos recipientes (22) , con el fin de mezclar dicho líquido y dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico, disolver el líquido en el antidisolvente supercrítico o casi supercrítico, y precipitar el material en forma de partículas en dichos recipientes (22) ; y

(v) retirar dicho anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico y el líquido de dicha cámara (12) y dichos recipientes (22) , dejando de este modo dichas partículas en dichos recipientes (22) .

2. El método de la reivindicación 1, en el que cada uno de dichos recipientes presenta un obturador (82) acoplado de manera firme dentro de su boca (80) durante dicha retirada, comprendiendo dicho método además sellar cada uno de dichos recipientes (22) instalando cada uno de dichos obturadores (82) en el interior de dichas bocas de recipiente (80) , después de dicha retirada.

3. El método de la reivindicación 1, que además comprender hacer fluir un anti-disolvente supercrítico o casi supercrítico adicional a través de la cámara (12) tras la precipitación del material en forma de partículas en dichos recipientes (22) .

4. El método de la reivindicación 3, en el que dicho flujo se lleva a cabo durante un período d.

6. 90 minutos.

5. El método de la reivindicación 1, en el que dichas condiciones supercríticas o casi supercríticas incluyen una temperatura de 0, 7-1, 4 Tc y una presión de 0, 2-7 Pc para dicho anti-disolvente.

6. El método de la reivindicación 5, en el que dicho material comprende un medicamento.

7. El método de la reivindicación 1, en el que dichos anti-disolventes se escogen entre el grupo que consiste en dióxido de carbono, propano, butano, etano, isobutano, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, trifluorometano, xenón y sus mezclas.

8. El método de la reivindicación 1 que además comprende reducir la presión dentro de dicha cámara (12) hasta aproximadamente presión atmosférica tras retirar dicho líquido de dichos recipientes (22) .

9. El método de la reivindicación 1, en el que dichas condiciones supercríticas o casi supercríticas se mantienen para evitar cualquier desbordamiento considerable de material desde dichos recipientes durante dicha retirada.

10. El método de la reivindicación 1, en el que dichas partículas presentan un diámetro medio de 0, 1-10 !m, preferentemente en el que el diámetro medio es de hasta 0, 6 !m.

11. El método de la reivindicación 1, en el que dicho material comprende un medicamento.

12. El método de la reivindicación 1, en el que dicho material comprende al menos 5 % en peso de dicho líquido, preferentemente dicho material comprende al menos 50 % en peso de dicho líquido.

13. El método de la reivindicación 2, que además comprende lavar los recipientes con un fluido o gas inerte después de dicha retirada y antes de dicho sellado.

14. El método de la reivindicación 1, en el que el material es un medicamento, y dicho líquido comprende un ingrediente auxiliar escogido entre el grupo que consiste en adyuvantes, excipientes, expansores, agentes tensioactivos, aglutinantes y sus combinaciones, preferentemente en el que dicho ingrediente auxiliar precipita en dichas partículas con dicho medicamento.