Utilización de una composición que comprende un anestésico volátil halogenado para la producción de un medicamento para su utilización en el tratamiento de un paciente que presenta un tejido propenso a sufrir un evento isquémico mediante la administración parenteral de una cantidad subanestésica del medicamento eficaz para mejorar la resistencia o tolerancia del tejido al evento isquémico.

Método de cardioprotección y neuroprotección mediante administración intravenosa de anestésicos volátiles halogenados La presente invención se refiere a la mejora de la tolerancia tisular y de la resistencia a un evento isquémico en un paciente, preferentemente humano, mediante la administración de una formulación intravenosa que contiene una cantidad eficaz de un anestésico volátil halogenado (AVH) .

Las pruebas preclínicas y clínicas demuestran que los AVH (por ejemplo halotano, metoxiflurano, isoflurano, enflurano, desflurano y sevoflurano) confieren un beneficio secundario cardioprotector durante los estados isquémicos. Este beneficio no se observa en el caso de los anestésicos administrados vía parenteral, tales como propofol y barbituratos. Además aparece una mayor conciencia de que los AVH reducen el consumo de oxígeno cerebral y también pueden conferir neuroprotección durante las isquemias de tejido nervioso debido a este y otros mecanismos.

Aunque estas mejoras de la tolerancia de los tejidos a la isquemia son muy deseables, generalmente los anestésicos volátiles actuales sólo se administran por inhalación, lo que requiere la utilización de un dispositivo anestésico en un entorno controlado, por ejemplo un quirófano. Sería muy deseable disponer de un método de administración de los AVH en otras áreas hospitalarias y también externas con el fin de asistir a una mayor población de pacientes de forma que estos anestésicos se administren de una manera más conveniente.

La administración parenteral, en especial la administración intravenosa, de AVH es problemática debido a diversos factores relacionados con su combinación con el plasma sanguíneo. Estos anestésicos son poco solubles en agua y su administración intravenosa utilizando formulaciones convencionales no es bien tolerada, produciendo reacciones locales graves. Además, se pueden producir embolias gaseosas con la administración de AVH, ya que sus puntos de ebullición son iguales o inferiores a la temperatura interior normal del cuerpo humano. Se han propuesto formulaciones parenterales más resistentes, las cuales se han utilizado para la anestesia convencional. Sin embargo, en la técnica no se ha reconocido la conveniencia de utilizar estas formulaciones parenterales para la protección de tejidos y, en particular, de su utilización fuera del ámbito de la anestesia quirúrgica, para lograr tal protección tisular.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona el uso de una composición según la reivindicación 1 y de una composición según la reivindicación 12.

La cantidad de formulación administrada al paciente es subanestésica.

En una realización preferente, la formulación incluye un adyuvante de emulsión y un emulsionante además del anestésico volátil halogenado.

La administración de la formulación al paciente se puede llevar a cabo antes, durante y/o después del evento isquémico. El evento isquémico puede estar asociado, por ejemplo, a la reparación de aneurisma de aorta, a un politraumatismo, a una enfermedad vascular periférica, a una enfermedad vascular renal, a un infarto de miocardio, a un ictus, a sepsis y a un fallo multiorgánico.

La administración de la formulación se puede llevar a cabo mediante la administración de un bolo de formulación o por su infusión continua. Preferentemente, el anestésico volátil halogenado se selecciona de entre el grupo consistente en desflurano, isoflurano, enflurano, halotano y sevoflurano.

En un aspecto preferente de la invención, el tejido que sufre un evento isquémico es tejido miocárdico. El evento isquémico puede estar asociado, por ejemplo, a una angioplastia, cirugía de bypass coronario, cateterismo cardíaco y angina inestable. La formulación que contiene el anestésico volátil halogenado se administra vía parenteral al paciente en una cantidad eficaz para mejorar la resistencia o la tolerancia del tejido miocárdico al evento isquémico. La cantidad de formulación administrada al paciente es subanestésica. El anestésico volátil halogenado de la formulación puede consistir, por ejemplo, en desflurano, isoflurano, enflurano, halotano o sevoflurano.

Otro aspecto preferente de la invención se refiere a una formulación para tratar a un paciente cuyo tejido miocárdico es propenso al infarto de miocardio. La formulación incluye un anestésico volátil halogenado para la administración parenteral al paciente en una cantidad eficaz con el fin de mejorar la resistencia o la tolerancia del tejido miocárdico al infarto de miocardio. La cantidad de formulación administrada al paciente es subanestésica y dicha administración se lleva a cabo vía intravenosa. El anestésico volátil halogenado de la formulación se selecciona preferentemente de entre sevoflurano, enflurano e isoflurano.

Otro aspecto de la invención se refiere a una formulación para tratar a un paciente cuyo tejido neuronal es propenso a un evento isquémico. Por ejemplo, el evento isquémico se puede seleccionar de entre el grupo consistente en reparación de aneurisma de aorta, endarterectomía carotídea, arteriografía cerebral, ictus, ictus inminente y ataques isquémicos transitorios. La formulación que contiene el anestésico volátil halogenado se administra vía parenteral al paciente en una cantidad eficaz con el fin de mejorar la resistencia o la tolerancia del tejido neuronal al evento isquémico. La cantidad de formulación administrada es subanestésica.

Definiciones

Para los fines de esta solicitud, los siguientes términos tienen los significados abajo expuestos.

El concepto "dosis en bolo" se refiere a una administración de una formulación realizada durante un período de tiempo relativamente corto, como reconocerán los expertos en la materia, por ejemplo de aproximadamente 5 minutos o menos.

El concepto "cantidad eficaz", cuando se utiliza para describir la dosis de un anestésico, se refiere a una cantidad de AVH eficaz para mejorar la resistencia o la tolerancia de un tejido a un evento isquémico.

El concepto "mejorar la resistencia o la tolerancia de un tejido a un evento isquémico" cuando se utiliza para describir los efectos del tratamiento, se refiere a tratamientos que (i) reducen la cantidad de tejido necrótico esperable después del evento isquémico; (ii) reducen la firma química (por ejemplo, pH, nivel de CPK, nivel de troponina, nivel de S-100, óxido nítrico, óxido nítrico sintetasa inducible) de dicho evento; o (iii) proporcionan de otro modo un indicador farmacológico, fisiológico o medicinal de una menor lesión isquémica, tal como una reducción en la lesión prevista relacionada con la función estructural, mecánica o de comportamiento de un órgano isquémico.

El concepto "dosis de infusión" se refiere a la administración de una formulación que se lleva a cabo durante un período de tiempo relativamente largo, como reconocerán los expertos en la materia, por ejemplo durante más de aproximadamente dos minutos, preferentemente más de cinco minutos. Esta administración puede tener lugar antes, durante o después de la lesión isquémica.

La "concentración alveolar mínima (CAM) ", como es conocido en la técnica, es la concentración alveolar de un anestésico administrado por inhalación a la presión de 1 atmósfera, que inmoviliza al 50% de los pacientes expuestos a estímulos dolorosos. La CAM depende de la edad, puede verse influida por afecciones médicas y también puede por otros agentes farmacéuticos administrados al paciente. En el contexto de la administración intravenosa de AVH, el concepto "CAM" o "equivalente CAM" se refiere a una dosis intravenosa que produce la misma concentración de agente anestésico en plasma sanguíneo que la lograda por la administración por inhalación de una concentración gaseosa de anestésico que inmoviliza a un 50% de los pacientes.

El término "paciente" se refiere a un animal, preferentemente un mamífero y de forma especialmente preferente un humano.

El término "sedación" se refiere a un nivel de relajación de un paciente tal que con un estímulo suficiente éste puede ser despertado.

El concepto "dosis subanestésica" se refiere a una dosis de anestésico con la que se cumple al menos una de las siguientes condiciones: (a) una dosis a la que la reducción del dolor es insuficiente para eliminar la respuesta del paciente a un estímulo o lesión quirúrgica en la mayoría de los pacientes; o (b) una dosis inferior a 1 CAM... [Seguir leyendo]

1. Utilización de una composición que comprende un anestésico volátil halogenado para la producción de un medicamento para su utilización en el tratamiento de un paciente que presenta un tejido propenso a sufrir un evento isquémico mediante la administración parenteral de una cantidad subanestésica del medicamento eficaz para mejorar la resistencia o tolerancia del tejido al evento isquémico.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el tejido se selecciona de entre tejido cardíaco, cerebral, vascular, intestinal, hepático, renal y ocular.

3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el evento isquémico se selecciona de entre reparación de aneurisma de aorta, politraumatismo, enfermedad vascular periférica, enfermedad vascular renal, infarto de miocardio, ictus, sepsis y fallo multiorgánico.

4. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el tejido es tejido miocárdico.

5. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el tejido es tejido neuronal.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un adyuvante de emulsión y un emulsionante.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el anestésico volátil halogenado se selecciona de entre el grupo consistente en desflurano, isoflurano, enflurano, halotano y sevoflurano.

8. Utilización según la reivindicación 4 o la reivindicación 6 o 7 cuando éstas dependen de la reivindicación 4, caracterizada porque el evento isquémico se selecciona de entre el grupo consistente en angioplastia, cirugía de bypass coronario, cateterismo cardíaco y angina inestable.

9. Utilización según la reivindicación 4 o la reivindicación 6 o 7 cuando éstas dependen de la reivindicación 4, caracterizada porque el evento isquémico es infarto de miocardio.

10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque el anestésico volátil halogenado se selecciona entre sevoflurano, enflurano e isoflurano.

11. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque el evento isquémico se selecciona de entre el grupo consistente en reparación de aneurisma de aorta, endarterectomía carotídea, arteriografía cerebral, ictus, ictus inminente y ataques isquémicos transitorios.

12. Composición que comprende un anestésico volátil halogenado para su uso en el tratamiento de un paciente que presenta un tejido propenso a sufrir un evento isquémico mediante la administración parenteral de una cantidad subanestésica de la composición eficaz para mejorar la resistencia o tolerancia del tejido al evento isquémico.

13. Composición según la reivindicación 12, que adicionalmente comprende un adyuvante de emulsión y un emulsionante.

14. Composición según la reivindicación 12 o 13, caracterizada porque el anestésico volátil halogenado se selecciona de entre el grupo consistente en desflurano, isoflurano, enflurano, halotano y sevoflurano.

15. Composición según la reivindicación 12 o 13, caracterizada porque el anestésico volátil halogenado se selecciona de entre sevoflurano, enflurano e isoflurano.

Figura 1 Línea base Infusión 30 min Memoria 30 min Isquemia 30 min Reperfusión 3 h lípido desflurano solución salina enflurano isoflurano sevoflurano Concentración de Anestésico en Sangre Hemodinámica Gas en Sangre Arterial

Figura 2

TI/ADR (%)

Vehículo * Diferencia significativa con el grupo de control (p < 0, 05) .

Figura 3

TI g

Vehículo ADR g

Figura 4

Figura 5

TI g

Isoflurano ADR g

TI g

Sevoflurano ADR g