Metabolitos de análogos de wortmanina y métodos de uso de los mismos.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula:

**Fórmula**

y uno de sus vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Metabolitos de analogos de wortmanina y metodos de uso de los mismos ANTECEDENTES

La presente divulgación se refiere a analogos de wortmanina y sus metabolitos, y tiene aplicación en metodos para 5 usar estos derivados para inhibir la actividad de fosfotidilinositol-3-quinasa (PI-3-quinasa) y para tratar ciertos tumores malignos.

Las PI-3 quinasas son una familia de enzimas relacionadas que son capaces de fosforilar el grupo hidroxilo en la posición 3 del anillo de inositol del fosfatidilinositol. Estan ligadas a una lista diversa de funciones celulares, incluyendo el crecimiento, la proliferación, la diferenciación, la movilidad, la supervivencia celulares y el trafico 10 intracelular. Muchas de estas funciones se refieren a la capacidad de las PI-3 quinasas para activar la protefna quinasa B (Akt) . La desactivación farmacológica y genetica de la isoforma p110a de la PI-3 quinasa ha revelado que esta enzima es importante para la función de celulas T, celulas B, celulas cebadas y neutrófilos. De ahf que se considere que p110a es una diana prometedora para farmacos que se dirigen a prevenir o tratar la inflamación y la autoinmunidad y el rechazo de trasplantes. La evidencia reciente ha mostrado que el gen que codifica la isoforma 15 p110a de la PI-3 quinasa esta mutado en una gama de canceres humanos. Por ejemplo, la mutación de p110a que conduce a la sobreexpresión de la quinasa se encuentra en el cancer de pulmón humano. Tambien se encuentra que la actividad de PI-3 quinasa es elevada en canceres ovaricos, de cabeza y cuello, del tracto urinario, de colon y cervicales. Ademas, una fosfatasa (Ptdlns (3, 4, 5) P3) que antagoniza la actividad de PI-3 quinasa esta ausente o esta mutada en una variedad de canceres humanos, incluyendo canceres avanzados de pr6stata, endometriales, renales, gliales, melanoma y pulmonares microcfticos. Asf, la inhibición de la actividad de PI-3 quinasa puede proporcionar una diana potencial para el tratamiento de ciertos canceres humanos.

La wortmanina es un compuesto presente en la naturaleza aislado de caldos de cultivo del hongo Penicillium Worlmannin que tiene la estructura basica mostrada en la Patente de EE. UU. Nº 5.480.906. La wortmanina inhibe irreversiblemente Pl-3-quinasa a traves de la interacción covalente con una lisina específica sobre la quinasa: Lys802 25 del bolsillo que se une a ATP del sitio catalftico de la isoforma p110a o Lys883 de la isoforma p110a. La mayoría de las isoformas de PI-3 quinasa, tales como p110a, p110r, p110a y p110γ, por ejemplo, son inhibidas igualmente por la wortmanina. Sin embargo, la wortmanina demuestra toxicidad hepatica y hematológica, y es una molecula biológicamente inestable. Muestras almacenadas como soluciones acuosas bien a 37º C o bien a 0º C a pH neutro estan sometidas a descomposición por apertura hidrolftica del anillo de furano. Se ha mostrado que la electrofilia del anillo de furano es fundamental para la actividad inhibidora de la wortmanina. La inhibición irreversible de Pl-3quinasa se produce mediante la formación de una enamina despues del ataque de la lisina activa de la quinasa en el anillo de furano en la posición C (20) de la wortmanina. Asf, la descomposición de la wortmanina puede interferir con su actividad inhibidora sobre Pl-3 quinasas.

Analogos de wortmanina que presentan estabilidad biológica mejorada y toxicidad sistemica reducida pueden proporcionar un tratamiento mejorado para el cancer y actuar como agentes antitumorales. De acuerdo con esto, lo que se necesita son analogos de wortmanina y sus metabolitos que presenten estabilidad biológica incrementada y toxicidad reducida.

W02007/008200 divulga metabolitos de PX-866, pero no sugiere que tales compuestos puedan formularse como una composición farmaceutica.

W0 2006/044453 divulga 17-hidroxi-PX-867.

W0 2003/024183 describe analogos de wortmanina que tienen un grupo ceto en la posición 17 para el uso en el tratamiento del cancer, y EP 658343 describe otros analogos de 17-hidroxi-wortmanina.

G: SUMARI0

La presente divulgación se refiere a metabolitos de wortmanina y metabolitos de analogos de wortmanina y a su uso 45 para inhibir PI-3 quinasa, tratar y prevenir el crecimiento de tumores y tratar el cancer.

Una realización de la divulgación proporciona un compuesto de estructura 10:

Una realización adicional de la divulgación proporciona un compuesto de estructura 9:

0tra realización de la divulgación proporciona utilidad para inhibir la actividad de PI-3 quinasa en mamfferos que comprende administrar a un mamffero una cantidad eficaz del compuesto de estructura 10. Una realización adicional de la divulgación proporciona utilidad para inhibir la actividad de PI-3 quinasa en mamfferos que comprende administrar a un mamffero una cantidad eficaz del compuesto de estructura 9.

0tra realización de la divulgación proporciona un metodo para inhibir la actividad de PI-3 quinasa en una celula, que comprende poner en contacto la celula con el compuesto de estructura 10, con lo que el compuesto inhibe la PI-3

quinasa. Una realización adicional de la divulgación proporciona un metodo para inhibir la actividad de PI-3 quinasa en una celula, que comprende poner en contacto la celula con el compuesto de estructura 9, con lo que el compuesto inhibe la PI-3 quinasa.

Puesto que la actividad de PI-3 quinasa puede ser un factor en ciertos tipos de canceres, la presente divulgación tambien proporciona el uso de los compuestos como agentes antitumorales, agentes anticancerosos, y el uso de 15 composiciones farmaceuticas utiles para el tratamiento de tales tumores o canceres. Como tal, una realización adicional de la divulgación proporciona el tratamiento del cancer, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de estructura 10. El cancer tratado mediante el compuesto de estructura 10 puede ser cancer de colon. 0tra realización de la divulgación proporciona utilidad en el tratamiento del cancer, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de estructura 9.

El cancer tratado mediante el compuesto de estructura 9 puede ser cancer de colon.

Realizaciones de la divulgación tambien proporcionan una composición farmaceutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de estructura 10, y uno de sus vehículos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. Realizaciones adicionales de la divulgación proporcionan una composición farmaceutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de estructura 9, y uno de sus vehículos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar la proliferación de celulas tumorales o el crecimiento de celulas tumorales, comprendiendo administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de estructura 10 o de un compuesto de estructura 9.

H: BREVE DESCRIPCION DE L0S DIBUJ0S Para una mejor comprensión de la divulgación y para mostrar como puede hacerse efectiva la misma, se hara referencia ahora a los dibujos adjuntos. Se subraya que los pormenores mostrados son solo a modo de ejemplo y solo con propósitos de un analisis ilustrativo de las realizaciones preferidas de la presente divulgación, y se presentan debido a lo que se cree que es la descripción mas util y facilmente entendida de los principios y los aspectos conceptuales de la invención. A este respecto, no se intentan mostrar detalles experimentales de la invención con mas detalle del que es necesario para una comprensión fundamental de la invención, la descripción tomada con los dibujos haciendo evidente para los expertos en la especialidad cómo pueden encarnarse en la practica las varias formas de la invención. En los dibujos adjuntos:

La FIG.º ilustra fórmulas para estructuras de un analogo de wortmanina y metabolitos comparativos.

La FIG.º ilustra fórmulas para estructuras de un analogos de wortmanina y metabolitos comparativos.

La FIG. 3 ilustra fórmulas para estructuras del analogo de wortmanina PX-866 y metabolitos de acuerdo con la presente divulgación.

La FIG. 4 ilustra la estabilidad relativa del analogo de wortmanina PX-866 cuando se almacena a una concentración de 1 mg/ml durante 24 horas en diversos sistemas tamponadores.

La FIG. 5 ilustra un perfil de separación de cromatograffa líquida de resolución ultraalta (UPLC) para PX-866 en metanol. Una inyección de 2 ng de PX-866... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula:

y uno de sus vehículos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es de la fórmula:

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es de la fórmula 4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso en el tratamiento del cancer.

5. La composición para el uso en el tratamiento del cancer de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el cancer es 5 cancer de colon.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento del cancer al inhibir la actividad de PI-3 quinasa en mamfferos.

7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento del cancer al inhibir la actividad de PI-3 quinasa en una celula.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, para el uso en el tratamiento de la proliferación de celulas tumorales o el crecimiento de celulas tumorales.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, para el uso en el tratamiento del cancer.

10. La composición para el uso en el tratamiento del cancer de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el cancer es cancer de colon.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, para el uso en el tratamiento del cancer al inhibir la actividad de PI-3 quinasa en mamfferos.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, para el uso en el tratamiento del cancer al inhibir la actividad de PI-3 quinasa en una celula.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, para el uso en el tratamiento de la proliferación de celulas 20 tumorales o el crecimiento de celulas tumorales.