Tarenflurbil o respectivamente una sal o un éster con alcoholes alifáticos o isoalifáticos con 1-8 átomos de C,

de éste farmacéuticamente compatible, en una forma enriquecida en comparación con el racemato de flurbiprofeno o respectivamente con un racemato de la sal o del éster que se ha mencionado, para el uso en el tratamiento de a) una neuropatía dolorosa b) una neuropatía dolorosa, que está acompañada simultáneamente por estados de dolor nociceptivo c) un dolor neuropático periférico o bien predominantemente periférico; o d) un dolor neuropático central o bien predominantemente central

Medicamento así como su preparación y su utilización en el tratamiento de neuropatías dolorosas El presente invento se refiere al tarenflurbil (denominación INN (nombre internacional sin propietario) propuesta; denominación anterior R-flurbiprofeno) en una forma pura o enriquecida frente al racemato, como un medicamento que contiene una sustancia activa, a la preparación y a la utilización del medicamento en una formulación farmacéutica aplicable por vía sistémica o tópica como formulaciones que liberan rápidamente o de un modo modificado, para el tratamiento de neuropatías dolorosas o de dolores neuropáticos en el caso de mamíferos, en particular en el caso de seres humanos.

Antecedentes del invento

Las neuropatías son unos estados nerviosos patológicos, que conciernen a dos tipos muy diferentes de enfermedades. Un tipo de enfermedad es la enfermedad causada por una lesión para los nervios en el sentido de una enfermedad somática. El otro tipo de enfermedad concierne al sistema nervioso en el sentido de una debilidad irritable (p.ej. nerviosismo, neurastenia, neurosis) . El significado citado en último lugar se ha de considerar más bien desde un punto de vista histórico, hoy en día se utiliza para ello más bien la expresión de enfermedad psíquica.

Las neuropatías condicionadas somáticamente pueden tener diferentes causas, p.ej. el corte de nervios en el caso de una amputación o de un accidente, trastornos de la irrigación sanguínea en el caso de una enfermedad de oclusión arterial o de la diabetes mellitus, acciones sobre el nervio que dañan por medios mecánicos (traumas) , tumores, un trastorno metabólico (condicionado por el metabolismo) o una lesión de nervios por causa de diabetes mellitus, deficiencia de vitaminas, enfermedades hepáticas y renales, enfermedades infecciosas tales como el herpes zoster, enfermedades tóxicas causadas por alcohol, metales pesados, medicamentos, hidrocarburos cíclicos, enfermedades autoinmunológicas, sobre todo en el caso del síndrome de Guillain-Barré, y unos trastornos o unas lesiones centrales, que afectan por lo tanto a la médula espinal o al cerebro.

De un modo dependiente de la causa de la enfermedad, para el tratamiento de la neuropatía están a disposición numerosas posibilidades. Los algoritmos terapéuticos usados actualmente toman en cuenta la terapia de la causa que constituye su fundamento, la terapia farmacológica y la no farmacológica de los síntomas patológicos así como la terapia psicológica de apoyo.

Puesto que en el caso de las neuropatías somáticas el sistema conductor del dolor propiamente dicho está perturbado o lesionado, frecuentemente se presentan dolores inherentes de los nervios, los denominados dolores neuropáticos. Este tipo de dolor está caracterizado por dolores espontáneos, palpitantes y fulminantes, que incluyen ataques dolorosos incisivos y penetrantes, y dolores evocados (alodinia, hiperalgesia) , pero también por parestesias e hipoestesias.

Los dolores neuropáticos, debido a las diversas causas y al diverso desarrollo del suceso patológico, se diferencian totalmente de los dolores de nociceptores. Los dolores de nociceptores se presentan, al contrario que los dolores neuropáticos, después de lesiones de los tejidos o de inflamaciones, en las que las estructuras nerviosas periféricas y centrales están intactas. Por consiguiente, en el caso de los dolores de nociceptores, el desencadenamiento, la transmisión y la elaboración central de los impulsos de dolor por los sistemas nerviosos periférico y central, la denominada nocicepción, son totalmente capaces de funcionar. Entre los dolores de nociceptores se cuentan p.ej. todos los dolores inflamatorios crónicos, los dolores viscerales, muchos componentes de dolores crónicos de la espalda y la mayoría de los componentes de dolores causados por tumores.

Debido a las diferencias en la causa de la enfermedad, en la evolución de la enfermedad y en la terapia medicamentosa, el Committee for Proprietar y Medicinal Products (CPMP) (Comité para productos medicinales patentados) de la European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) (Agencia europea para la evaluación de productos medicinales) ha decretado diversas pautas oficiales para el desarrollo clínico de medicamentos destinados al tratamiento de dolores condicionados neuropáticamente [Guideline on Clinical Medicinal Products intended for the Treatment of Neuropathic Pain (Guía sobre productos medicinales clínicos destinados al tratamiento de un dolor neuropático) , CPMP/EWP/252/03 Rev. 1, 24 de enero del 2007] y de dolores nociceptivos [Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products for Treatment of Nociceptive Pain (Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales para el tratamiento de dolores nociceptivos) , CPMP/EWP/612/00, 21 de noviembre del 2002].

Las neuropatías dolorosas perjudican considerablemente a la calidad de vida del paciente y constituyen un importante problema económico sanitario. La prevalencia puntual de las neuropatías dolorosas en la población general es estimada, según un sondeo realizado en seis países europeos, como de aproximadamente un 5 % [McDermott AM, Tölle TR, Rowbotham DJ, Schaefer CP, Dukes EM: The burden of neuropathic pain: results from a cross-sectional survey (La carga por el dolor neuropático: resultados de un sondeo cruzado. Eur J Pain 2006; 10 (2) : 127-135.]. En el "Second International Congress on Neuropathic Pain" (Segundo congreso internacional sobre el dolor neuropático) de la International Association for the Study of Pain (IASP) (Asociación internacional para el estudio del dolor) , del 7 al 10 de junio del 2007 en Berlín, se comprobó que en Alemania se presentan dolores neuropáticos en un 8 % de los pacientes con infartos cerebrales, en un 20 % de los diabéticos, en un 28 % de los pacientes con esclerosis múltiple, aproximadamente en un 33 % de los pacientes con dolores causados por tumores, en un 37 % de los pacientes con dolores de espalda y en un 67 % de los pacientes con lesiones de la médula espinal.

Los dolores como consecuencia de una neuropatía requieren una terapia medicamentosa distinta de la de los dolores de nociceptores. Por lo tanto, es esencial, antes del comienzo del tratamiento, diagnosticar la presencia de dolores neuropáticos y diferenciar a éstos de los dolores de nociceptores que se presentan más frecuentemente en la práctica medicinal. Para realizar el diagnóstico seguro de los dolores neuropáticos están a disposición varios procedimientos validados. [Recopilación en: Baron, R: Diagnostik und Therapie neuropatischer Schmerzen (Detection of neuropathic pain syndroms) (Diagnóstico y terapia de los dolores neuropáticos) , Deutsches Ärtzeblatt 103, cuaderno 41, 2006, 2720-30]. Las posibilidades de diagnóstico se extienden desde los diagnósticos orientados clínicamente [Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, Allen RR, Argoff CR, Bennett GJ y colaboradores: Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. (Avances en el dolor neuropático: diagnóstico, mecanismos y recomendaciones de tratamiento) . Arch Neurol 2003; 60 (11) : 1524-34. Cruccu G, Anand P, Attal N, Garcia-Larrea L, Haanpaa M, Jorum E y colaboradores: EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. (Pautas del EFNS sobre la averiguación del dolor neuropático) . Eur J Neurol 2004; 11 (3) : 153-62. Jensen TS, Baron R: Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain (Traducción de síntomas y de señales en mecanismos en un dolor neuropático) . Pain 2003; 102 (1-2) : 1-8] hasta sencillos cuestionarios [Freynhagen R, Baron R, Gockel U, Tölle TR: painDETECT -a new screening questionaire to identify neuropathic components in patients with back pain (painDETECT -un nuevo cuestionario de escrutinio para identificar componentes neuropáticos en pacientes con dolores de espalda) . Curr med Res Opin 2006; 22 (10) : 191120].

Para la farmacoterapia de dolores neuropáticos están a disposición según las pautas actuales de terapia [Baron R, Ludwig J, Binder A: Therapie Tabellen Neurologie/Psychiatrie no 29, mayo del 2006, Neuropathische Schmerzen (Dolores neuropáticos) , editorial Westermayer, Pentenried], los siguientes medicamentos: agentes antidepresivos (p.ej. amitriptilina, nortriptilina; desipramina, maprotilina, venlafaxina, duloxetina, bupropiona) , agentes anticonvulsivos (p.ej. carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina) , opioides (p.ej. tramadol, morfina, oxicodona) , canabinoides (p.ej. tetrahidro-canabinol) , agentes miotonolíticos (p.ej. baclofeno) , y agentes... [Seguir leyendo]

1. Tarenflurbil o respectivamente una sal o un éster con alcoholes alifáticos o isoalifáticos con 1-8 átomos de C, de éste farmacéuticamente compatible, en una forma enriquecida en comparación con el racemato de flurbiprofeno o respectivamente con un racemato de la sal o del éster que se ha mencionado, para el uso en el tratamiento de

a) una neuropatía dolorosa b) una neuropatía dolorosa, que está acompañada simultáneamente por estados de dolor nociceptivo c) un dolor neuropático periférico o bien predominantemente periférico; o d) un dolor neuropático central o bien predominantemente central.

2. Compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, tratándose, en el caso del dolor neuropático predominantemente periférico, de uno que se escoge entre los siguientes dolores neuropáticos, o respectivamente de uno que tiene una causa que se escoge entre el conjunto de las siguientes causas:

- enfermedades sistémicas, p.ej. una neuropatía diabética; -lesiones inducidas por medicamentos, p.ej. una neuropatía debida a una quimioterapia; -un síndrome traumático y un síndrome de atrapamiento; -lesiones de las raíces nerviosas y de los ganglios posteriores; -neuropatías después de infecciones causadas por el VIH; -neuralgias después de infecciones causadas por herpes; -avulsiones de las raíces nerviosas; -lesiones de los nervios craneales; -neuralgias craneales, p.ej. la neuralgia del trigémino; -un dolor neuropático causado por un cáncer; -un dolor imaginario (fantasma) ; -una compresión de los nervios periféricos, del plexo nervioso y de las raíces nerviosas; -una neuropatía periférica paraneoplásica y una ganglionopatía; -complicaciones de terapias del cáncer, p.ej. de una quimioterapia, de una irradiación y de intervenciones quirúrgicas; -un síndrome de dolor regional complejo; -lesiones del tipo I (conocidas en el pasado como distrofia refleja simpática) ; y -lesiones del tipo II (que corresponden aproximadamente a la causalgia) , o tratándose en el caso del dolor neuropático predominantemente central de uno que tiene una causa, que se escoge entre el siguiente conjunto de causas: -lesiones cerebrales, que son predominantemente talámicas; -un infarto, p.ej. un infarto talámico o un infarto del tronco cerebral; -tumores o abscesos cerebrales, que comprimen al tálamo o al tronco cerebral; -una esclerosis múltiple; -operaciones quirúrgicas del cerebro, p.ej. una talamotomía en el caso de trastornos motores; -lesiones de la médula espinal; -heridas de la médula espinal; -operaciones quirúrgicas en la médula espinal, p.ej. una cordotomía anterolateral; -lesiones isquémicas; -el síndrome de la arteria espinal anterior; -el síndrome de Wallenberg; y -una siringomielía.

3. Compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, presentándose el tarenflurbil o respectivamente su sal o su éster farmacéuticamente compatible en una relación molar con respecto al S-flurbiprofeno, o respectivamente a la respectiva sal o al respectivo éster farmacéuticamente compatible del S-flurbiprofeno, más grande que o igual a 60:40, de manera preferida más grande que o igual a 95:5, de manera especialmente preferida más grande que o igual a 98:2, de manera muy especialmente preferida más grande que o igual a 99, 5:0, 5 y de la manera más preferida más grande que o igual a 99, 9:0, 1.

4. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, presentándose el tarenflurbil y el S-flurbiprofeno eventualmente presente como un ácido libre, como una sal con agentes formadores de sales inorgánicas u orgánicas, como un compuesto complejo con agentes formadores de compuestos complejos inorgánicos u orgánicos, o como un éster de ácido.

5. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, empleándose el tarenflurbil o su sal o éster farmacéuticamente compatible para el uso por vía sistémica en una dosis diaria de desde por lo menos 1 mg/kg de peso corporal hasta 50 mg/kg de peso corporal o por encima de este valor, de manera preferida en unas dosis diarias de desde 2 mg/kg hasta 30 mg/kg de peso corporal, de manera especialmente preferida de desde 3

hasta 25 mg/kg de peso corporal, de manera muy especialmente preferida de desde 5 hasta 20 mg/kg de peso corporal, y de la manera más preferida de desde 10 hasta 20 mg/kg de peso corporal.

6. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 5, administrándose la dosis diaria como una dosis en una sola vez o en varias dosis individuales.

7. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 6, preparándose o respectivamente administrándose, para unas formulaciones que deben de ser aplicadas por vía oral o rectal como un todo, unas formas de dosis individuales con un contenido de desde 30 mg hasta 1.800 mg de la sustancia activa, de manera preferida con uno de desde 50 hasta 1.200 mg, de manera especialmente preferida con uno de desde 100 hasta

1.000 mg y de manera muy especialmente preferida con uno de desde 200 hasta 800 mg de la sustancia activa, y para formas orales bebibles, así como para formas inyectables, unas formas de dosis individuales de desde como mínimo 30 mg hasta la dosis diaria máxima.

8. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 7, siendo usado el medicamento durante un prolongado período de tiempo, de manera preferida durante varias semanas o varios meses.

9. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8, combinándose el tarenflurbil, o respectivamente su sal o éster farmacéuticamente compatible, con una o varias sustancias activas adecuadas para el tratamiento sistémico de dolores neuropáticos, en la usual dosis terapéutica, p.ej. con agentes antidepresivos (amitriptilina, nortriptilina; desipramina, maprotilina, venlafaxina, duloxetina, bupropiona) , con agentes anticonvulsivos (p.ej. carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina) , con opioides (tramadol, morfina, oxicodona) , con canabinoides (tetrahidrocanabinol) , con agentes miotonolíticos (baclofeno) , con antagonistas de la NMDA (dextrometorfano, ketamina, memantina) y con capturadores de radicales (ácido alfalipónico) .

10. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 9, siendo liberada (s) la sustancia activa/las sustancias activas desde el medicamento rápidamente o de una manera modificada, p.ej. retardada o pulsátil.

11. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10, efectuándose la aplicación sistémica por vía oral, peroral, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, bucal, nasal, transdérmica, por inhalación

o por vía rectal.

12. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 11, efectuándose la aplicación por vía oral y presentándose el medicamento en la forma de tabletas, cápsulas, grageas, un granulado, una solución o una suspensión no estéril, o efectuándose la aplicación por vía parenteral y presentándose el medicamento en la forma de una solución o una suspensión estéril, o efectuándose la aplicación por vía rectal y presentándose el medicamento en la forma de supositorios, o efectuándose la aplicación por vía nasal y presentándose el medicamento en la forma de un aerosol.

13. Compuesto para el uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 12, efectuándose la aplicación por vía tópica, y siendo la concentración de la sustancia activa para el uso local en la forma de agentes tópicos de desde menos que 0, 5 g/100 g hasta 25 g/100 g de la formulación o por encima de este valor, de manera preferida de desde 1 g/100 g hasta 20 g/100 g de la formulación, de manera especialmente preferida de desde 1 g/100 g hasta 15 g/100 g de la formulación, de manera muy especialmente preferida de desde 1, 5 g/100 g hasta 10 g/100 g de la formulación, y de la manera más preferida de desde 5 g/100 g hasta 10 g/100 g de la formulación.

14. Compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 13, combinándose el tarenflurbil, o respectivamente su sal o éster farmacéuticamente compatible, con una o varias sustancias activas adecuadas para el tratamiento tópico de neuropatías dolorosas, en la concentración terapéutica usual, p.ej. con capsaicina, lidocaína o benzocaína.

15. Compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, presentándose el medicamento en la forma de una formulación adecuada para la administración por vía tópica sobre la piel, p.ej. en la forma de una pomada, una crema, un gel, una solución, una formulación liposómica, un emplasto o un vendaje revestido.