MATRIZ DE GEL FORMADA POR ÁCIDO POLIACRÍLICO Y POLIVINILPIRROLIDONA.

Una matriz de gel autoadhesiva basada en ácido poliacrílico que puede obtenerse por reticulación de ácido poliacrílico con polivinilpirrolidona (PVP) y/o sus copolímeros a través de la unión de las sales de amonio cuaternario de la polivinilpirrolidona (PVP) con los grupos funcionales hidroxi del ácido poliacrílico.

Matriz de gel formada por ácido poliacrílico y polivinilpirrolidona Es objeto de la invención una matriz de gel autoadhesiva, en especial una matriz de gel monolítica, basada en ácido poliacrílico, que, como agente reticulante, contiene la polivinilpirrolidona (PVP). La matriz de gel puede dotarse de ingredientes activos hidrófilos, o incluso hidrófobos si está presente un solubilizante apropiado, para el tratamiento cosmético y/o farmacéutico de la piel o para la administración sistémica de medicamentos. La fabricación de matrices de gel con poliacrilatos es conocida desde hace muchos años y se ha descrito p.ej. en EP 0 507 160, JP 11-228340 y JP 04178323. Las matrices de gel se utilizan entre otros como base de adhesión y depósito de ingredientes activos en sistemas transdérmicos. Una forma de ejecución de sistemas transdérmicos, bien descrita en la bibliografía técnica, consiste en sistemas de matriz o sistemas monolíticos, en los que el principio activo está incorporado directamente en el adhesivo sensible a la presión. Una matriz adhesiva de este tipo, provista del ingrediente activo, se halla en el producto listo para la utilización la cara provista de un soporte impermeable para el ingrediente activo, en la cara opuesta se halla una lámina soporte dotada de una capa separadora, que se tiene que arrancar antes de la aplicación sobre la piel (kleben&dichten, nº 42, pp. de 26 a 30, 1998). Pero, en general, las matrices descritas tienen una fuerza adhesiva intrínseca escasa, de modo que para la fijación duradera sobre la piel se requiere un auxiliar de aplicación adhesivo adicional. O los sistemas tienen una fuerza adhesiva suficiente, en especial sobre la piel húmeda (emplasto bucal), pero por su cohesividad insuficiente no se consigue arrancarlos de nuevo por completo. El ácido poliacrílico tiene que reticularse para que forme un gel de estructura definida. La índole del reticulante contribuye decisivamente a la estructura del gel resultante. Los agentes reticulantes habituales pueden ser iones metálicos (p.ej.: iones Al 3+ ) o compuestos orgánicos. La reticulación con sales de aluminio transcurre a través de la coordinación de los grupos funcionales oxígeno del ácido poliacrílico con los iones Al 3+ . Se forma un gel de retícula (malla) muy estrecha, de viscosidad elevada, dicha viscosidad de gel solamente puede regularse a través de la cantidad del reticulante (handbook of pressure sensitive adhesive technology, página 458 y sig., 1999). En JP 11-228340 se describen geles basados en ácido poliacrílico, que como reticulantes emplean compuestos de Al +3 . El uso del compuesto de aluminio como agente reticulante es absolutamente necesario pero está limitado, ya que de lo contrario empeorarían las propiedades físicas del gel. Si la porción de reticulante de aluminio es demasiado elevada, entonces el gel es demasiado duro. Por la bibliografía técnica se conocen otros ejemplos de reticulación con iones metálicos multivalentes, p.ej. US 3900610 (sales de cinc), US 3770780 o US 3790533 (compuestos de titanio). La reticulación iónica con iones metálicos conduce a geles de polímeros demasiado duros, viscosos y poco pegajosos (handbook of pressure sensitive adhesive technology, página 458 y sig., 1999). Otro problema de la reticulación del ácido poliacrílico para generar un gel autoadhesivo consiste en que el gel fabricado inicialmente ha de tener las mismas propiedades físicas definidas, viscosidad, pegajosidad, etc., que en el proceso de fabricación posterior. Esta reproducibilidad resulta muy costosa con las tecnologías de reticulación actualmente conocidas o no es viable en absoluto. En WO 97133645 se describen matrices de gel autoadhesivas, basadas en ácido poliacrílico. Los geles se fabrican reticulando polímeros de ácido poliacrílico a través de polímeros aminados con polivinilpirrolidona (PVP). En EP 303445 se describe un emplasto con matriz de gel monolítica, basada en polímeros solubles en agua. Como ingredientes absolutamente necesarios se han previsto, como principio activo, la cleboprida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, agua, agentes que absorben agua y polímeros solubles en agua. Como polímeros solubles en agua, los expertos podrán elegir entre una serie de polímeros conocidos, por ejemplo el alcohol polivinílico, las gelatinas, ácido poliacrílico, poliacrilatos sódicos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gomas y otros polímeros reticulables así como mezclas de los mismos. A diferencia de la matriz de gel de la invención, la PVP se ha descrito como una posibilidad de polímero soluble en agua, pero no como reticulante para los geles autoadhesivos basados en el ácido poliacrílico. Como problemas se plantean también en EP 303445 la disminución de la viscosidad y las pérdidas de fuerza adhesiva de los polímeros debidos a los cambios de la composición, en especial del agente reticulante. Es objeto de la invención evitar los inconvenientes conocidos del estado de la técnica y desarrollar una matriz de gel autoadhesiva, cuya pegajosidad, cohesividad y viscosidad puedan ajustarse de forma individual según las exigen- cias del correspondiente ámbito de utilización. En especial, el objeto de la invención es desarrollar una matriz de gel autoadhesiva para sistemas transdérmicos, que para el uso en emplastos monolíticos reúna en sí la fuerza adhesiva necesaria y la correspondiente cohesividad. 2 E02797599 24-11-2011   Esto objetivo se alcanza con la matriz de gel definida en la reivindicación 1. El objeto de las reivindicaciones secundarias son desarrollos posteriores ventajosos de la matriz de gel. En la matriz de gel de la invención se realiza la reticulación del ácido poliacrílico con la polivinilpirrolidona (PVP). E02797599 24-11-2011 La reticulación discurre por la formación de una sal de amonio cuaternario de la PVP. Este tipo de reticulación conduce a sales orgánicas, que, a diferencia de las sales metálicas conocidas como agentes de reticulación, están unidas a través de los grupos funcionales hidroxi de las moléculas del ácido. Al igual que en el caso de las sales metálicas, la reacción es reversible y puede invertirse con adición de agua o de ácidos. De modo sorprendente, la viscosidad del gel resultante se puede regular no solo con la cantidad del reticulante, sino también con el peso molecular de la PVP. Los pesos moleculares elevados conducen a geles de viscosidad baja y los pesos moleculares bajos conducen a geles de viscosidad y fuerza adhesiva elevadas. La ventaja del tipo de reticulación de la invención estriba, pues, en que a través de los parámetros porción de la PVP y peso molecular de la PVP se pueden fabricar matrices de gel específicas, cuya pegajosidad, cohesividad y viscosidad pueden ajustarse individualmente al ámbito de utilización deseado. Este efecto del peso molecular de la PVP en la viscosidad y la fuerza adhesiva de la matriz de gel se puede atribuir al hecho siguiente: En las PVP de cadena larga, el número de subunidades pirrolidona por macromolécula es claramente superior al de la PVP de cadena corta. De este modo se produce un mayor número de reacciones de los mismos reactivos entre sí, porque las macromoléculas pueden orientarse fácilmente en haces. Estas reacciones no conducen a la formación de puntos de reticulación con varias moléculas de ácido poliacrílico. Se reticulan, pues, pocos enlaces cruzados con otras moléculas de ácido poliacrílico y, por tanto, pocas mallas (retículas) grandes. Este hecho conduce a un gel reticulado más suelto, de viscosidad baja. A diferencia de ello, en el caso de la PVP de cadena corta, debido a la mayor movilidad y la menor tendencia a orientarse de las moléculas para formar cuerdas, se forman más reticulaciones con diferentes moléculas de ácido poliacrílico, que dan lugar a un ancho de malla (retícula) más estrecho y a un gel de una menor flexibilidad y viscosidad. La viscosidad de los geles puede regularse además con otros factores. Por ejemplo, la cantidad de PVP desempeña también un rol decisivo para la estructura del gel. Si se rebasa el punto de saturación, entonces ocurren reacciones de competición entre las moléculas de PVP libres y las que ya están reticuladas. Estas reacciones competidas conducen a que los puntos de reticulación se rompen en favor de los agregados no reticulados de ácido poliacrílico y las moléculas sobrantes de PVP. La consecuencia de esta sobresaturación es una disminución del número total de puntos de reticulación y, por tanto, una disminución de la viscosidad del gel. Otra posibilidad de regular la viscosidad del gel consiste en aprovechar la adición de disolventes próticos (p.ej. agua, alcoholes, aminas, tioles) o dadores orgánicos de protones (ácidos carboxílicos, p.ej. ácido salicílico) o agentes inorgánicos... [Seguir leyendo]

1. Una matriz de gel autoadhesiva basada en ácido poliacrílico que puede obtenerse por reticulación de ácido poliacrílico con polivinilpirrolidona (PVP) y/o sus copolímeros a través de la unión de las sales de amonio cuaternario de la polivinilpirrolidona (PVP) con los grupos funcionales hidroxi del ácido poliacrílico. 2. La matriz de gel según la reivindicación 1, caracterizada porque la PVP y/o sus copolímeros y/o mezclas de los mismos con distintos pesos moleculares medios se emplean como reticulantes del ácido poliacrílico. 3. La matriz de gel según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el o los pesos moleculares medios de la PVP se sitúan entre 2500 y 700000 g/mol. 4. La matriz de gel según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizada porque el gel contiene del 5 al 55 % en peso, con preferencia del 5 al 30 % en peso de ácido poliacrílico y/o sus copolímeros y del 0,25 al 60 % en peso, con preferencia del 1 al 30 % en peso de PVP y/o sus copolímeros. 5. La matriz de gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la matriz de gel contiene un polialcohol, en especial el propanodiol, el polietilenglicol y/o la glicerina, en una cantidad del 5 al 90 % en peso, con preferencia especial del 5 al 45 % en peso. 6. La matriz de gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el gel contiene disolventes próticos, en especial agua, alcoholes, aminas o tioles, y/o dadores orgánicos de protones, en especial el ácido salicílico, y/o agentes inorgánicos, p.ej. ácidos de Lewis. 7. La matriz de gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el gel está dotado de ingredientes activos hidrófobos y un solubilizantes y/o ingredientes activos hidrófilos. 8. La matriz de gel según la reivindicación 7, caracterizada porque el gel está dotado de dexpantenol, aceite de jojoba, ácido salicílico, nicotinato de bencilo, salicilato de glicol, mentol, esencia de menta, ibuprofeno, esencia de melaleuca, urea, vitamina A-palmitato, extracto de chile, clotrimazol, y/o licodaína-HCl. 9. La matriz de gel según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el gel contiene plastificantes, solubilizantes, intensificadores de penetración, cargas de relleno y/u otros aditivos adecuados. 10. Uso de la matriz de gel según las reivindicaciones de 1 a 9 en fijaciones médicas, emplastos, vendajes ortopédicos y flebológicos y/o vendas. 7 E02797599 24-11-2011