Composición de matriz sellante sólida seca que comprende:

un primer componente reticulable;

un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable bajo condiciones que posibilitan la reacción; y un componente formador de hidrogel;

oscilando la concentración del primer y el segundo componente reticulable combinados entre el 5 y el 75% de la masa total de la composición y la concentración del componente formador de hidrogel entre el 25% y el 95% de la masa total de la composición; y reticulándose el primer y el segundo componente reticulable bajo condiciones que posibilitan la reacción para formar una matriz porosa que presenta intersticios, pudiendo hidratarse el componente formador de hidrogel para formar un hidrogel que rellena al menos algunos de los intersticios.

Material sellante seco de acción rápida y métodos para su uso y elaboración.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La patente US 5.162.430, concedida el 10 de noviembre de 1992 a Rhee y col., se refiere a conjugados de colágenopolímero sintético preparados por unión covalente del colágeno a polímeros hidrofílicos sintéticos, tales como diversos derivados de polietilenglicol. La patente US 5.324.775, concedida el 28 de junio de 1994 a Rhee y col., se refiere a diversos polímeros biocompatibles naturales de injerto (tales como polisacáridos) enlazados de forma covalente a polímeros de polietilenglicol hidrófilos sintéticos no inmunógenos. La patente US 5.328.955, concedida el 12 de julio de 1994 a Rhee y col., se refiere a diversas formas activadas de polietilenglicol y diversos enlaces a utilizar para producir conjugados de colágeno-polímero sintético con una serie determinada de propiedades físicas y químicas.

La Ser. nº 08/403.358, solicitada el 14 de marzo de 1995, se refiere a una composición de biomaterial reticulado que se prepara utilizando un agente reticulante hidrófobo o una mezcla de agentes reticulantes hidrófilos e hidrófobos. Los agentes reticulantes hidrófobos pueden incluir cualquier polímero hidrófobo que contenga dos o más grupos succinimidilo o que se pueda derivar químicamente para que los contenga.

La patente US 5.580.923, concedida el 3 de diciembre de 1996 a Yeung y col., se refiere a una composición útil en la prevención de adhesiones quirúrgicas que comprende un material sustrato y un agente enlazante antiadhesión, incluyendo el material sustrato preferentemente colágeno e incluyendo el agente enlazante preferentemente al menos un grupo funcional reactivo frente al tejido y al menos un grupo funcional reactivo frente al sustrato.

La patente US 5.614.587, concedida el 25 de marzo de 1997 a Rhee y col., se refiere a composiciones bioadhesivas que comprenden colágeno reticulado utilizando un polímero hidrófilo sintético multifuncionalmente activado y a métodos para la utilización de estas composiciones con el fin de generar una adhesión entre una primera superficie y una segunda superficie, donde al menos una de estas dos superficies puede ser una superficie de tejido nativo.

La publicación de patente japonesa nº 07090241 se refiere a una composición utilizada para la adhesión temporal de un material de lente a un soporte con el fin de montar el material en un dispositivo de mecanizado, y que comprende una mezcla de polietilenglicol con un peso molecular medio entre 1.000 y 5.000 y poli-N-vinilpirrolidona con un peso molecular medio entre 30.000 y 200.000.

West y Hubbell, Biomaterials (1995) 16:1153-1156, describen la prevención de adhesiones post-operatorias mediante la utilización de un hidrogel de polietilenglicol co-diacrilato de ácido láctico fotopolimerizado y un hidrogel de polietilenglicol co-propilenglicol reticulado físicamente, Poloxamer 407®.

Las patentes US 5.672.336 y 5.196.185 describen un apósito que comprende un colágeno fibrilar microparticulado con un tamaño de partícula de 0, 5-2, 0 µm. En general, esta composición comprende una fase acuosa y no puede formar un hidrogel tal como el descrito en la presente invención. La patente US 5.698.213 describe un hidrogel de poliéster alifático reticulado que puede emplearse como dispositivo quirúrgico absorbible y vehículo de suministro de fármacos. La patente US 5.674.275 describe un adhesivo de hidrogel basado en acrilato o metacrilato. La patente US 5.306.501 describe un hidrogel termorreversible basado en polioxialquileno que puede emplearse como vehículo para el suministro de fármacos.

Las patentes US 4.925.677 y 5.041.292 describen un hidrogel que comprende un componente proteico reticulado con un polisacárido o mucopolisacárido, el cual puede ser utilizado como vehículo en el suministro de fármacos.

En la patente US 5.384.333 y en el documento de Jeong y col. (1997) "Nature" 388: 860-862 se describen polímeros biodegradables inyectables para el suministro de fármacos. En la patente US 4.925.677 se describen hidrogeles biodegradables para el suministro de liberación controlada de fármacos. En las patentes US 4.347.234 y 4.291.013 se describen sistemas de suministro de fármacos basados en colágeno reabsorbible. En las patentes US 5.300.494 y 4.946.870 se describen películas biocompatibles basadas en aminopolisacáridos para el suministro de fármacos. En la patente US 5.648.506 se describen vehículos solubles en agua para el suministro de taxol.

También se han utilizado polímeros como vehículos de agentes terapéuticos con el fin de una liberación localizada y sostenida (Langer y col., Rev. Macro. Chem. Phys., C23 (1) , 61, 1983; Controlled Drug Deliver y , Vol. I y II, Bruck, S.D., (ed.) , CRC Press, Boca Raton, Fla., 1983; Leong y col., Adv. Drug Deliver y Review, 1:199, 1987) . Estos sistemas de suministro de agentes terapéuticos simulan la infusión y ofrecen el potencial de una mayor eficacia terapéutica y una toxicidad sistémica reducida.

Otras clases de polímeros sintéticos que han sido propuestos para el suministro de fármacos de liberación controlada incluyen poliésteres (Pitt y col., en Controlled Release of Bioactive Materials, R. Baker, Ed., Academic Press, Nueva York, 1980) ; poliamidas (Sidman y col., Journal of Membrane Science, 7:227, 1979) ; poliuretanos (Maser y col., Journal of Polymer Science, Polymer Symposium, 66:259, 1979) ; poliortoésteres (Heller y col., Polymer Engineering Scient, 21:727, 1981) ; y polianhídridos (Leong y col., Biomaterials, 7:364, 1986) .

En las patentes US 5.428.024, 5.352.715 y 5.204.382 se describen composiciones que contienen colágeno que han sido sometidas a ruptura mecánica para modificar sus propiedades físicas. En general estas patentes se refieren a colágenos fibrilares e insolubles. En la patente US 4.803.075 se describe una composición de colágeno inyectable. En la patente US 5.516.532 se describe una composición ósea/cartílago inyectable. En WO 96/39159 se describe una matriz de suministro basada en colágeno que comprende partículas secas con un tamaño entre 5 µm y 850 µm, la cual puede estar suspendida en agua y con una densidad de carga superficial determinada. En la patente US 5.196.185 se describe una preparación de colágeno con un tamaño de partícula de 1 µm a 50 µm útil como pulverizador de aerosol para formar un apósito. Otras patentes que describen composiciones de colágeno incluyen las US 5.672.336 y 5.356.614. En WO 96/06883 se describe un hidrogel polimérico no erosionable que se puede reticular e inyectar mediante una jeringuilla.

Las siguientes solicitudes pendientes, asignadas al cesionario de la presente solicitud, contienen materia relacionada: US 2008 085316, presentada el 31 de julio de 1997; US 2004 214770, presentada el 18 de junio de 1997; US 2002 193448, presentada el 27 de agosto de 1996; US Ser. nº 08/673, 710, presentada el 19 de junio de 1996; US Ser. nº 60/011, 898, presentada el 20 de febrero de 1996; US Ser. nº 60/006, 321, presentada el 7 de noviembre de 1996; US Ser. nº 60/006, 322, presentada el 7 de noviembre de 1996; US Ser. nº 60/006, 324, presentada el 7 de noviembre de 1996; y US Ser. nº 08/481, 712, presentada el 7 de junio de 1995.

Existen diversos materiales adecuados para ser utilizados como bioadhesivos, para el aumento de tejidos, para la prevención de adhesiones quirúrgicas, para revestir superficies de implantes sintéticos, como matrices de suministro de fármacos, para aplicaciones oftálmicas y similares. Sin embargo, en muchos casos el tiempo de endurecimiento de estos materiales no es el óptimo teniendo en cuenta que, para la cirugía y otras aplicaciones médicas, con frecuencia es preferible un material de acción rápida. En otros casos, los materiales actualmente disponibles pueden presentar propiedades de hinchamiento que no son deseables en determinadas aplicaciones quirúrgicas. Por consiguiente, existe la necesidad de un material de acción rápida para su uso, por ejemplo, como material sellante de tejidos en aplicaciones hemostáticas y/o de cierre de heridas. También sería deseable disponer de materiales que presenten propiedades de hinchamiento mínimas.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona composiciones que permiten la hemostasia u otra contención de fluidos en un contexto in vivo tal como se menciona en las reivindicaciones. Las composiciones de la invención comprenden un primer y un segundo componente reticulable y... [Seguir leyendo]

1. Composición de matriz sellante sólida seca que comprende:

un primer componente reticulable;

un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable bajo condiciones que posibilitan la reacción; y un componente formador de hidrogel;

oscilando la concentración del primer y el segundo componente reticulable combinados entre el 5 y el 75% de la masa total de la composición y la concentración del componente formador de hidrogel entre el 25% y el 95% de la masa total de la composición; y reticulándose el primer y el segundo componente reticulable bajo condiciones que posibilitan la reacción para formar una matriz porosa que presenta intersticios, pudiendo hidratarse el componente formador de hidrogel para formar un hidrogel que rellena al menos algunos de los intersticios.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el primer componente reticulable incluye un óxido de polialquileno multinucleófilo que tiene m grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable incluye un óxido de polialquileno multielectrófilo que tiene n grupos electrófilos, siendo m y n en cada caso mayores que o iguales a dos y siendo m+n mayor que o igual a cinco.

3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el óxido de polialquileno multinucleófilo o el óxido de polialquileno multielectrófilo o ambos son polietilenglicol o un derivado del mismo.

4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el componente formador de hidrogel comprende gelatina y absorbe agua cuando se suministra a un sitio diana de tejido húmedo y es capaz de hidratarse formando un hidrogel biocompatible fragmentado, hidrogel que comprende subunidades de tamaños entre 0, 01 mm y 5 mm cuando está completamente hidratado y que tiene un hinchamiento de equilibrio de entre el 400% y el 5.000%.

5. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el primer componente reticulable incluye múltiples grupos nucleófilos y está en forma de polvo, porque el segundo componente reticulable incluye múltiples grupos electrófilos y está en forma de polvo, porque el componente formador de hidrogel está en forma de polvo y porque los componentes reticulables primero y segundo se pueden reticular de forma esencialmente inmediata bajo condiciones que posibilitan la reacción.

6. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el primer componente reticulable añadido al segundo componente reticulable proporciona una composición de componentes reticulables combinados y el primer componente reticulable o el segundo componente reticulable está presente en una concentración de entre el 0, 5 y el 20 por ciento en peso con respecto a la composición de componentes reticulables combinados.

7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la relación en peso entre el primer componente reticulable y el segundo componente reticulable oscila entre el 45% y el 55%.

8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la relación en peso entre el primer y el segundo componente reticulable y el componente formador de hidrogel oscila entre el 10% y el 30% p/p.

9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque adicionalmente comprende un polisacárido o una proteína.

10. Composición según la reivindicación 1 que adicionalmente comprende un polisacárido, caracterizada porque el polisacárido se selecciona de entre el grupo consistente en ácido hialurónico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, queratosulfato, heparina y derivados los mismos.

11. Composición según la reivindicación 1 que adicionalmente comprende una proteína, caracterizada porque la proteína es colágeno o un derivado del mismo.

12. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el primer componente reticulable, el segundo componente reticulable y el componente formador de hidrogel están en forma de un polvo mixto que está fijado a una superficie de una esponja de colágeno que comprende fibras de colágeno nativo.

13. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque adicionalmente comprende un agente activo.

14. Composición según la reivindicación 13, caracterizada porque el agente activo comprende trombina.

15. Kit para proporcionar una hemostasis u otra contención de fluidos en un contexto in vivo, que comprende:

un recipiente; y una composición de polvo mixto dispuesta en el interior del recipiente, comprendiendo dicha composición:

un primer componente reticulable que tiene múltiples grupos nucleófilos, estando el primer 5 componente reticulable en forma de polvo;

un segundo componente reticulable que tiene múltiples grupos electrófilos, estando el segundo componente reticulable en forma de polvo; y un componente formador de hidrogel en forma de polvo;

oscilando la concentración del primer y el segundo componente reticulable combinados entre el 5 y el 75% de la masa total de la composición y la concentración del componente formador de hidrogel entre el 25% y el 95% de la masa total de la composición; y pudiendo reticularse el primer y el segundo componente de forma esencialmente inmediata bajo condiciones que posibilitan la reacción para formar una matriz porosa que presenta intersticios y pudiendo hidratarse el componente formador de hidrogel para formar un hidrogel que rellena al menos algunos de los intersticios.

SG-PEG: GLUTARATO DE SUCCINIMIDILO PEG ACTIVADO DE FORMA

TETRAFUNCIONAL

SG-PEG, M=3: BUTILATO DE SUCCINIMIDILO PEG ACTIVADO DE

FORMA TETRAFUNCIONAL (ENLACE ÉTER)

RESISTENCIA DEL

EFECTO DE LA CONCENTRACIÓN DE PEG EN LA RESISTENCIA DEL GEL

GEL, N

ID PESO

3, 84, 85, 87, 810, 811, 812, 813, 817, 8

1 día

MUESTRA SECO

días días días días días días días días días 1 día 3, 8 días 4, 8 días 5, 8 días 7, 8 días 10, 8 días 11, 8 días 12, 8 días 13, 8 días 17, 8 días PROPORCIÓN DEEFECTO DE LA CONCENTRACIÓN DE PEG EN LA PROPORCIÓN DE HINCHAMIENTOHINCHAMIENTO

TIEMPO, DÍAS