Composición inyectable para su uso como material de relleno de lúmenes en tejidos blandos o de huecos en tejidos blandos,

que incluye un componente (a) que comprende fibrinógeno;

un componente (b) que comprende trombina o

un agente inductor de gelificación o agente inductor de coagulación para el componente (a);

un componente (c) que comprende al menos un plastificante; y

un componente (d) que comprende micropartículas con un diámetro medio de 0, 01 -200 μm;

oscilando la cantidad de micropartículas entre el 10 y el 45% en peso de la composición total.

Material de relleno de huecos inyectable para el aumento de tejidos blandos Campo de la invención En general, la presente invención se refiere a una composición microporosa inyectable basada en fibrina completamente reabsorbible, elástica y blanda para su utilización como material de relleno de lúmenes y espacios huecos en tejidos blandos. La composición de la presente solicitud presenta unas características físicas, por ejemplo las propiedades mecánicas, típicas de los elastómeros y una estabilidad mecánica superior a la de la fibrina sola. De acuerdo con las enseñanzas de la presente invención, las diversas propiedades del material de relleno de huecos se pueden ajustar de forma muy fina y modificarse efectivamente ajustando el tipo y el contenido de partículas así como también el plastificante incluido en dicha composición de relleno de huecos.

El documento US A 6 096 309 se refiere a composiciones hemostáticas que contienen trombina. La WO 2006/07263 A describe un método de tratamiento local de defectos óseos específicos. El documento WO 97/15188 A da a conocer un sellador biológico reforzado.

Sumario de la invención

La composición de fibrina de la presente invención es un biomaterial natural. Éste puede ser esterilizado y su potencial tóxico es bajo. Es fácil de utilizar y su reología permite la inyección y un tratamiento apenas invasivo cuando es posible. La alteración del modificador de fibrina (plastificante) y/o del componente particulado puede permitir un control exacto de la absorción de agua, del hinchamiento, de la degradación y de la liberación de moléculas bioactivas. Además, la invención es completamente reabsorbible. Presenta un comportamiento exotérmico despreciable y un comportamiento mecánico elastomérico que la hace mecánicamente superior a la fibrina sola.

Se ha observado que la combinación de un agente de contraste yodado con partículas de fosfato de calcio (de hasta 200 μm) en coágulos de fibrinógeno produce un nuevo material muy diferente. A partir de esta base, se ha identificado una serie de plastificantes de fibrina y de partículas alternativas y posteriormente se ha ampliado el uso de la composición para incluir otras indicaciones para huecos de tejidos duros.

La presente invención pretende ampliar las indicaciones posibles para la composición de fibrina modificada de modo que incluyan indicaciones de tejidos blandos. Éstas incluyen, de forma no exclusiva, oclusión parcial o total, aumento o rellenado de lúmenes y huecos en tejidos blandos. Se consideran lúmenes los espacios huecos de estructura tubular tales como la vasculatura, el tracto reproductor y el tracto gastrointestinal. Los huecos incluyen lesiones, fisuras, fístulas y divertículos. Estos huecos pueden ser fisiológicos o pueden ser resultado de infecciones, cirugías, quistes, extirpaciones tumorales, lesiones traumáticas o remodelaciones de tejidos blandos.

Breve Descripción de las figuras

Fig. 1: muestra la liberación de fluoresceína desde coágulos de fibrina sin plastificante y con iodixanol o glicerol;

Fig. 2: muestra la elasticidad del material y la viscosidad variable de los coágulos con concentraciones diferentes de agentes de contraste; y Fig. 3: muestra datos reológicos de composiciones que contienen iodixanol como plastificante y cantidades crecientes de sales de calcio.

Descripción detallada de la invención

En general, la presente invención se refiere a un sistema multicomponente para una composición inyectable de relleno de huecos en tejidos blandos que incluye:

un componente (a) que comprende fibrinógeno;

un componente (b) que comprende trombina o un agente inductor de gelificación o de coagulación para el componente (A) ;

un componente (c) que comprende al menos un plastificante; y un componente (d) que comprende partículas con un diámetro de 200 μm o inferior, donde la cantidad de micropartículas se sitúa entre el 10 y el 45% en peso de la composición total.

El sistema multicomponente para la composición inyectable de relleno huecos en tejidos blandos tal como se ha definido arriba puede incluir además cualquier otro componente adecuado para aumentar, reforzar, sostener, reparar, reconstruir, curar, ocluir o rellenar un tejido blando, por ejemplo factores de crecimiento, agentes quimioterapéuticos o farmacológicos, agentes biológicamente activos, compuestos endurecedores y/o adhesivos y aditivos minerales. Estos compuestos pueden estar incluidos en cualquiera de los componentes (a) a (d) del sistema multicomponente de la presente invención o pueden estar presentes como componentes adicionales.

De acuerdo con un ejemplo de la presente invención, el componente de fibrinógeno (a) del sistema multicomponente tal como se ha definido arriba puede comprender además una o más proteínas de matriz extracelulares, por ejemplo fibronectina, proteínas asociadas celulares, otras proteínas derivadas de plasma, por ejemplo factor de coagulación sanguínea XIII (FXIII) y proteasas, así como inhibidores de proteasa y mezclas de los mismos. La solución de fibrinógeno según la presente invención también puede incluir cualquier aditivo del estado actual de la técnica para composiciones de fibrinógeno de laboratorio y/o comerciales, por ejemplo soluciones de fibrinógeno comerciales.

El término "fibrinógeno" no sólo incluye el fibrinógeno propiamente dicho, sino también sustancias formadoras de coágulos como derivados de fibrinógeno formadores de coágulos, por ejemplo "fibrina1".

La cantidad de fibrinógeno presente en el componente (a) del sistema multicomponente oscila por ejemplo entre 10 y 200 mg/ml, tal como entre 30 y 150 mg/ml o entre 75 y 115 mg/ml.

El componente de trombina (b) del sistema multicomponente según la presente invención puede comprender además compuestos adicionales conocidos en la técnica y también uno de los componentes (C) y (d) o ambos, en particular el componente plastificante (c) . No hay ninguna limitación específica con respecto a la cantidad de trombina utilizada. En un ejemplo de la presente invención, la cantidad de trombina en dicho componente de trombina (b) es tal que resulta al menos 1 IU/ml en la composición coagulada final, por ejemplo 30 IU/ml.

El término "trombina" no sólo incluye la trombina propiamente dicha, sino también cualquier agente inductor de gelificación o inductor de coagulación para el componente (A) , por ejemplo un sistema tampón alcalino fisiológicamente aceptable.

Tal como se utiliza aquí, el término "plastificante" incluye cualquier sustancia adecuada útil para modificar las propiedades de la composición coagulada final, por ejemplo su viscosidad, el comportamiento elastomérico o la estabilidad mecánica. En una realización de la presente invención, el plastificante del sistema multicomponente tal como se ha definido arriba tiene una osmolalidad baja y permite llevar a cabo la unión a la fibrina en una medida apropiada.

En un ejemplo de la presente invención, el plastificante adecuado del sistema multicomponente según la presente invención comprende al menos un compuesto orgánico biodegradable soluble en agua. Tal como se utiliza aquí, la expresión "compuesto orgánico biodegradable soluble en agua" incluye además todos aquellos compuestos que se pueden degradar en un entorno biológico y son al menos suficientemente solubles en agua, por ejemplo a temperaturas entre 10 y 40ºC. El término "biodegradable" también incluye plastificantes que no se degradan sino que se bioeliminan, por ejemplo a través de las vías excretoras.

Los plastificantes del sistema multicomponente tal como se ha definido más arriba se seleccionan, por ejemplo, de entre el grupo consistente en agentes de contraste solubles en agua, polietilenglicoles, alcoholes polivalentes como glicerol (y derivados de glicerol) , mono-, di-, tri- y polisacáridos y cualquier combinación de los mismos.

En un ejemplo de la presente invención, el agente de contraste adecuado del sistema multicomponente según la presente invención comprende al menos un compuesto orgánico que contiene yodo. En otro ejemplo de la presente invención se pueden utilizar compuestos orgánicos que contienen elementos de tierras raras como gadolinio.

Tal como se utiliza aquí, la expresión "compuesto orgánico que contiene yodo" incluye todos los compuestos que contienen al menos un átomo de yodo y/o un ion yodo unido de forma física o química, por... [Seguir leyendo]

1. Composición inyectable para su uso como material de relleno de lúmenes en tejidos blandos o de huecos en tejidos blandos, que incluye un componente (a) que comprende fibrinógeno;

un componente (b) que comprende trombina o un agente inductor de gelificación o agente inductor de coagulación para el componente (a) ;

un componente (c) que comprende al menos un plastificante; y un componente (d) que comprende micropartículas con un diámetro medio de 0, 01 -200 μm; oscilando la cantidad de micropartículas entre el 10 y el 45% en peso de la composición total.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque las micropartículas son micropartículas que contienen calcio.

3. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende además un agente de contraste de rayos X.

4. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende además un agente de contraste seleccionado de entre el grupo consistente en agentes de contraste de rayos X, agentes de contraste de CT y agentes de contraste de MRI.

5. Composición según la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizada porque comprende además un componente adicional seleccionado de entre el grupo consistente en factores de crecimiento, agentes quimioterapéuticos, agentes farmacológicos y agentes biológicamente activos tales como antibióticos seleccionados entre el grupo consistente en aminoglicósidos, carbacefems, carbapenems, cefalosporinas, glicopéptidos, macrólidos, monobactams, penicilinas, polipéptidos, sulfonamidas y tetracilidas solubles en agua y solubles en disolventes orgánicos, y plata particulada/coloidal o bismuto-tioles; factores de crecimiento y agentes biológicamente activos seleccionados entre el grupo consistente en factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor transformante del crecimiento alfa (TGF-[alfa]) , factor transformante del crecimiento beta (TGF-[beta]) , factor de crecimiento celular endotelial humano (ECGF) , factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) , proteína morfogenética ósea (BMP) , factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factor de crecimiento fibroblástico (FGF) , factor de crecimiento de tipo insulina (IGF) y/o factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; agentes terapéuticos seleccionados entre el grupo consistente en citotoxinas, anticuerpos, analgésicos, anticoagulantes, compuestos antiinflamatorios, composiciones antimicrobianas, citoquinas, interferones, hormonas, lípidos, proteínas de hueso desmineralizado, factores inductores de cartílago, oligonucleótidos, polímeros, polisacáridos, polipéptidos, inhibidores de la proteasa, vasoconstrictores, vasodilatadores, vitaminas y minerales, agentes vasoactivos, agentes neuroactivos, anestésicos, relajantes musculares, esteroides, anticoagulantes, agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes antiulcerosos, antivirales, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, agentes profilácticos, antígenos y anticuerpos.

6. Composición según las reivindicaciones 1 y 5, caracterizada porque el componente adicional puede estar incluido en el fibrinógeno, en la trombina o en un agente inductor de gelificación o inductor de coagulación para el componente (a) , en el plastificante o en las micropartículas.

7. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de fibrinógeno contiene una o más de las siguientes proteínas seleccionadas entre el grupo consistente en fibronectina y proteínas derivadas de plasma.

8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de fibrinógeno comprende al menos una proteína seleccionada de entre el grupo consistente en factor XIII, proteasas, inhibidores de proteasa y mezclas de las mismas.

9. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el componente (b) contiene las micropartículas.

10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la micropartícula es una micropartícula de fosfato de calcio.

11. Composición según la reivindicación 1, 2 o 9, caracterizada porque el agente de contraste es un compuesto orgánico que contiene yodo.

12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque el compuesto orgánico contiene un elemento de las tierras raras, preferentemente gadolinio.

13. Composición según las reivindicaciones 3 u 11, caracterizada porque el agente de contraste se selecciona

entre el grupo consistente en diatrizoato, iodecol, iodixanol, iofratol, iogulamida, iohexol, iomeprol, iopamidol, 5 iopromida, iotrol, ioversol, ioxaglato y metrizamida y mezclas de los mismos.

14. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad de plastificante en la composición oscila entre el 10 y el 80% de la formulación final, preferentemente entre el 15 y el 60% p/v de la formulación final, de forma especialmente preferente entre el 20 y el 40% p/v de la formulación final.

15. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque la partícula que contiene calcio se selecciona

entre el grupo consistente en fosfato tricálcico, fosfato alfa-tricálcico, fosfato beta-tricálcico, fosfato de calcio, una forma polimórfica de fosfato de calcio, hidroxiapatita, carbonato de calcio, sulfato de calcio, fosfato alfatricálcico, fosfato beta-tricálcico y mezclas de los mismos.

16. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque las micropartículas tienen un diámetro medio de 0, 01 μm - 100 μm, preferentemente de 0, 01 μm - 50 μm.

17. Composición según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el peso de las micropartículas corresponde a.

30. 40% p/p de la composición total.

18. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene fibrinógeno en una cantidad d.

10. 200 mg/ml, preferentemente de 25 mg/ml - 50 mg/ml.

Viscosidad de complejo (Pa·s)

Módulo [Pa]

Viscosidad de Complejo