Un procedimiento para la preparación de un compuesto sulfóxido de la fórmula (I),

bien como unenantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida:

en que:

Ar es:

en que

:X es un enlace, O, S(O)2, NH, OCH2, CH2NH, S(O)2NH;

R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquiniloC2-C6, cicloalquilo C3-C7, C( ≥ O)R16, CO2R16, OC( ≥ O)R16, C( ≥ O)NR17R18, NR15C( ≥ O)R16, NR15CO2R16, OC( ≥O)NR17R18 y NR15C( ≥ S)R16;

alternativamente, dos grupos R2 pueden combinarse para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi o ungrupo propilendioxi;

Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cinco R3; cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido con ceroa cinco R3; un grupo heteroarilo de C5-C10 miembros, opcionalmente sustituido con cero a cinco R3, en que dichoheteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se;en que:

R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR18, alquilo C1-C6, alqueniloC2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de tres a siete miembros, fenilo, heteroarilo de cinco oseis membros, arilalquilo C7-C10, C( ≥ O)R16, CO2R16, OC( ≥ O)R16, C( ≥ O)NR17R18, NR15C( ≥ O)R16, NR15CO2R16,OC( ≥ O)NR17R18 y NR15C( ≥ S)R18 y NR15S( ≥ O)2R16;

Procedimiento para la síntesis enantioselectiva de enantiómeros individuales de derivados tiosustituidos de arilmetanosulfinilo por oxidación asimétrica

La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis enantioselectiva de los enantiómeros individuales o de una forma enantioméricamente enriquecida de derivados de arilmetanosulfinilo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los compuestos desvelados en este documento son derivados sintéticos de arilmetanosulfinilo relacionados con los análogos biológicos y químicos de modafinilo. El modafinilo, C15H15NO2S, también conocido como 2- (bencidrilsulfinil) acetamida o 2-[ (difenilmetil) sulfinil]acetamida, un derivado sintético de acetamida con actividad estimulante de la vigilia, ha sido descrito en la patente francesa n° 7805510 y en la patente de los EE. UU. n° 4.177.290 (“la patente 290”) . Todas estas moléculas tienen en común en su estructura un centro estereogénico en el átomo de azufre y, por lo tanto, existen como pares de enantiómeros. Ambos enantiómeros pueden mostrar un metabolismo y una inhibición enzimática diferenciales, dependientes de la estereoquímica. Debido a la declaración de la política de la FDA y las agencias de registro con respecto al desarrollo de nuevos fármacos estereoisómeros, es necesario sintetizar ambos enantiómeros de los sulfóxidos quirales de interés farmacéutico y determinar su actividad biológica. En la actualidad, es de interés la síntesis de sulfóxidos quirales de gran pureza enantiómerica.

Los enantiómeros pueden procesarse por procedimientos de resolución quiral, lo que implica la formación de las sales de compuestos racémicos ácidos. Los diastereoisómeros resultantes han de separarse y convertirse en los enantiómeros ópticamente puros mediante hidrólisis o escisión de enlaces. En general, estos procedimientos requieren mucho tiempo. Como ejemplo, un procedimiento tal ha sido aplicado a enantiómeros de modafinilo (patente de los EE. UU. n° 4.927.855) . El isómero levógiro del ácido modafínico se obtuvo con un rendimiento muy bajo, de aproximadamente el 21 %, a partir del ácido modafínico racémico y tuvo que procesarse posteriormente en etapas de esterificación y amidación, antes de obtener el enantiómero individual del modafinilo amídico requerido.

En una consideración de modos alternativos para la obtención de derivados de arilmetanosulfinilo enantioméricamente puros, se han descrito en la bibliografía diversas oxidaciones enantioselectivas catalizadas por metales o reacciones asimétricas estequiométricas estimuladas por metales de transición para la preparación de sulfóxidos quirales por oxidación química de los correspondientes sulfuros (Kagan H. B., en “Catalytic Asymmetric Synthesis”, Ojima I., ed. VCH: Nueva York 1993, 203 – 226; Madesclaire M., Tetrahedron 1986, 42: 5459 – 5495; Procter D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1999: 641 – 667; Fernandez I. y col., Chem Review 2003, 103 (9) : 3651 – 3706) . Las oxidaciones enantioselectivas catalizadas por metales utilizan un catalizador metálico complejado con un ligando quiral como tartrato de dietilo, complejos de dioles con simetría C2 o trialcanolamina quiral con simetría C3 y titanio (IV) , un complejo de trialcanolamina con simetría C3 y circonio (IV) , un complejo quiral (salen) de manganeso (III) , un complejo quiral (salen) de vanadio (IV) , en presencia de diversos oxidantes como H2O2, hidroperóxido de terc-butilo, hidroperóxido de cumeno. En la oxidación química de sulfuros también se han usado procedimientos basados en oxaziridinas quirales.

Algunos procedimientos enzimáticos para la síntesis asimétrica de productos químicos especiales han sido descritos por Faber K., en “Biotransformations in Organic Chemistr y ”, Springer ed., 3a ed., 1997 y revisados por Fernandez I. y col. (Chem. Rev. 2003, 103 (9) : 3651 – 3706) . Como ejemplo, los tioéteres pueden ser oxidados asimétricamente por bacterias [p. ej., Cor y nebacterium equi (Ohta H. y col., Agrig. Biol. Chem. 1985, 49: 671) , Rhodococcus equi (Ohta y col., Chem. Lett. 1989, 625) ] y hongos [Helminthosporium sp., Mortieralla isabellina sp. (Holland H. L. y col., Bioorg. Chem. 1983, 12: 1) ]. Una gran diversidad de arilalquiltioeteres se han oxidado para obtener sulfóxidos con una pureza óptica de buena a excelente [ (Ohta H. y col., Agrig. Biol. Chem. 1985, 49: 671; Abushanab E. y col., Tetrahedron Lett. 1978, 19: 3415; Holland H. L. y col., Can. J. Chem. 1985, 63: 1118) ]. Las monooxigenasas y las peroxidasas son importantes clases de enzimas capaces de catalizar la oxidación de diversos sulfuros a sulfóxidos (Secundo S. y col., Tetrahedron: Asymmetr y 1993, 4: 1981) . Se ha demostrado que el resultado estereoquímico de las reacciones enzimáticas depende en gran medida de la estructura del sulfuro.

Como otra alternativa de la estrategia enzimática, se han descrito también arilsulfinilacetatos de metilo ópticamente puros con un gran exceso enantiomérico ( > 98 %) obtenidos por resolución catalizada por lipasa del racemato correspondiente (Burgess K. y col., Tetrahedron Letter 1989, 30: 3633) .

Como procedimiento de oxidación enantioselectiva, Kagan y colaboradores han desarrollado un procedimiento de oxidación asimétrica de sulfuros (Pitchen, P., Deshmukh, M., Dunach, E., Kagan, H. B., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106: 8188-8193) . En este procedimiento para la oxidación asimétrica de sulfuros a sulfóxidos, la oxidación se lleva a cabo con hidroperóxido de terc-butilo (TBHP) como agente oxidante en presencia de un equivalente de un complejo quiral obtenido a partir de Ti (OiPr) 4 / (+) o (-) -tartrato de dietilo / agua en la relación molar 1: 2: 1.

El procedimiento general para la oxidación de sulfuros de acuerdo con Kagan comprende en primer lugar la preformación del complejo quiral a temperatura ambiente en cloruro de metileno antes de añadir el sulfuro. Después, la reacción de oxidación se lleva a cabo a -20 °C, en presencia de hidroperóxido de terc-butilo.

Mediante este procedimiento puede conseguirse la oxidación directa de diversos sulfuros, en particular de sulfuros de alquilo y arilo, a sulfóxidos ópticamente activos con un exceso enantiomérico (ee) en el intervalo del 80 al 90 %.

Más específicamente, Kagan y colaboradores describieron que pueden obtenerse productos sulfóxido con gran enantioselectividad al someter a oxidación asimétrica sulfuros que presentan dos sustituyentes de tamaño muy diferente. Por ejemplo, al someter a oxidación sulfuros de arilo y metilo, fue posible obtener los sulfóxidos de arilo y metilo correspondientes con un exceso enantiomérico (ee) de más del 90 %.

En particular, con este procedimiento se forma sulfóxido de ciclopropilo y fenilo con un 95 % de ee.

Sin embargo, se observó que la oxidación asimétrica de sulfuros funcionalizados, en particular de aquellos con una función éster, se desarrollaba con una enantioselectividad moderada en estas condiciones.

De este modo, se describen compuestos que presentan en el centro estereogénico, es decir, en el átomo de azufre, una fracción alquilo con una función éster próxima al átomo de azufre, como feniltioacetato de metilo, metiltioacetato de etilo y metiltiopropanoato de metilo, con un ee de solamente el 63 – 64 % (H. B. Kagan, Phosphorus and Sulphur, 1986, 27: 127 – 132) .

De manera similar, la oxidación de los sulfuros de arilo y metilo con una función éster de metilo en la posición orto del grupo arilo da lugar a un exceso enantiomérico (60 %) y un rendimiento (50 %) bajos, en comparación con el compuesto sustituido en la posición para (ee del 91 %, rendimiento del 50 %) o con el sulfuro de metilo y p-tolilo (ee del 91 %, rendimiento del 90 %) (Pitchen P. y col., Am. Chem. Soc. 1984, 106: 8188 – 8193) .

Por consiguiente, incluso cuando los sustituyentes del átomo de azufre difieren en tamaño, la presencia de una función éster próxima al átomo de azufre afecta en gran medida a la enantioselectividad de la oxidación asimétrica.

Estos resultados demuestran también que la enantioselectividad de este procedimiento depende en gran medida de la estructura y, en particular, de la funcionalidad del sustrato. Más específicamente, la oxidación de sulfuros con una función éster próxima al azufre proporciona poca inducción asimétrica.

De manera similar, ninguna de las reacciones... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto sulfóxido de la fórmula (I) , bien como un enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida:

en que: Ar es:

en que:

X es un enlace, O, S (O) 2, NH, OCH2, CH2NH, S (O) 2NH;

R2 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, C ( = O) R16, CO2R16, OC ( = O) R16, C ( = O) NR17R18, NR15C ( = O) R16, NR15CO2R16, OC ( = O) NR17R18 y NR15C ( = S) R16;

alternativamente, dos grupos R2 pueden combinarse para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi o un grupo propilendioxi;

Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con cero a cinco R3; cicloalquenilo C5-C10, opcionalmente sustituido con cero a cinco R3; un grupo heteroarilo de C5-C10 miembros, opcionalmente sustituido con cero a cinco R3, en que dicho heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S o Se;

en que:

R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR18, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de tres a siete miembros, fenilo, heteroarilo de cinco o seis membros, arilalquilo C7-C10, C ( = O) R16, CO2R16, OC ( = O) R16, C ( = O) NR17R18, NR15C ( = O) R16, NR15CO2R16, OC ( = O) NR17R18 y NR15C ( = S) R18 y NR15S ( = O) 2R16;

alternativamente, dos grupos R3 pueden combinarse para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi o un grupo propilendioxi;

Y es alquileno C1-C6;

R1 se selecciona entre CN, C ( = O) R14, CO2R11, C ( = O) NR12R13, C ( = O) NR21OR22, C ( = NR11) NR12R13, OC ( = O) R11, OC ( = O) NR12R13, NR12R13, NR21NR12R13, NR21C ( = O) R14, NR21C ( = O) NR12R13, NR21S (O) 2R11, NR21S (O) 2NR12R13;

R11

en cada caso se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C3-C10 y 45 arilalquilo; en que dichos grupos alquilo, arilo y arilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R20;

R12y R13 en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y NR23R24,

o R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete miembros; en que dichos grupos alquilo y arilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R20; R14 en cada caso se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, arilo C6-C10 y arilalquilo; en que dichos grupos alquilo, arilo y alquilarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R20;

R15 en cada caso se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

R16 en cada caso se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C8 y arilo C5-C10; en que dichos grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos R20;

R17 y R18 en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C5 y arilo C6-C10, o R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete miembros; en que dichos grupos alquilo y arilo y el anillo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos oxo;

R20 en cada caso se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7,

heterocicloalquilo de tres a siete miembros, fenilo sustituido con cero a un OR25, heteroarilo de cinco a seis miembros, arilalquilo, = O, C ( = O) R22, CO2R22, OC ( = O) R22, C ( = O) NR23R24, NR21C ( = O) R22, NR21CO2R22 y OC ( = O) NR23R24;

R21 en cada caso se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

R22 en cada caso se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquilo-OH C1-C6 y arilo C6-C10;

R23 y R24 en cada caso, se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, o R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de tres a siete miembros,

opcionalmente sustituido con uno a tres grupos oxo;

R25 en cada caso se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, y C1-C8 alquiloxi;

x es 1, 2, 3 ó 4;

que comprende las etapas de:

a) puesta en contacto de un sulfuro proquiral de la fórmula (II)

en que Ar, Y y R1 son según se definen anteriormente, con un complejo de ligando quiral y titanio, una base y un agente oxidante en un disolvente orgánico; y opcionalmente b) aislamiento del sulfóxido obtenido de la fórmula (I) .

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en que Y es CH2 o CH2CH2. 45

3. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en que R1 es CN, C ( = O) R14, CO2R11, C ( = O) NR12R13, C ( = O) NR21OR22 y NR12R13.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en que R1 es CN, CO2R11, C ( = O) NH2 o C ( = O) NHOH.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en que R3 se selecciona entre F, Cl, Br, I.

6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que R2 es H. 55

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en que el ligando quiral metálico es un complejo de tartrato de dialquilo y titanio.

8. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en que el complejo metálico quiral se prepara a partir de un compuesto metálico, un ligando quiral y agua.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en que el complejo metálico de ligando quiral se prepara con 0, 1-1 equivalentes de agua con respecto al compuesto metálico.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en que el complejo metálico de ligando quiral se prepara con 0, 4-0, 8 equivalentes de agua con respecto al compuesto metálico.

11. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, en que la base es una amina terciaria.

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en que la amina terciaria es diisopropiletilamina

o trietilamina.

13. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12, en que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de 0, 01 a 2 equivalentes, preferentemente de 0, 05 – 0, 5 equivalentes de base, con respecto al sulfuro.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de 0, 05-0, 5 equivalentes de base, con respecto al sulfuro.

15. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 13 ó 14, en que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de 0, 1 a 0, 3 equivalentes de base.

16. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 13 ó 14, en que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de 0, 05-0, 5 equivalentes del complejo metálico de ligando quiral, con respecto al sulfuro.

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en que la etapa a) se lleva a cabo en presencia de 0, 1-0, 3 equivalentes del complejo metálico de ligando quiral.

18. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17, en que el complejo metálico de ligando quiral se prepara a una temperatura de entre 20 y 70 °C.

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en que el complejo metálico de ligando quiral se prepara a una temperatura de entre 40 y 60 °C.

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en que el complejo metálico de ligando quiral se prepara a una temperatura de entre 50 y 55 °C.

21. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 20, en que el agente oxidante se pone en contacto con el sulfuro, el complejo metálico de ligando quiral y la base a una temperatura de entre 0 y 60 °C.

22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en que el agente oxidante se pone en contacto con el sulfuro, el complejo metálico de ligando quiral y la base a una temperatura de entre 20 y 25 °C.

23. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 22, en que el agente oxidante es peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo e hidroperóxido de cumeno.

24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 23, en que el agente oxidante es hidroperóxido de cumeno.

25. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 24, en que el sulfóxido obtenido se aísla directamente por filtración.

26. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 25, en que el procedimiento comprende además una etapa de cristalización del producto obtenido en la etapa b) .

27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en que la etapa de cristalización se lleva a cabo en una mezcla de un disolvente orgánico y agua.

28. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en que el disolvente orgánico es un alcohol.

29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en que el agua representa hasta el 40 % del volumen de la mezcla.

30. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en que la cristalización es una cristalización preferencial.

31. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 30, en que el compuesto sulfóxido de la fórmula (I) se obtiene con un exceso enantiomérico de al menos el 80 %.

32. El procedimiento de la reivindicación 31, en que el exceso enantiomérico es al menos del 95 %.

33. El procedimiento de la reivindicación 32, en que el exceso enantiomérico es al menos del 99 %.

34. Un compuesto sulfóxido de la fórmula (I) seleccionado entre:

- (-) o (+) -2-[2- (4-clorofenil) bencil]sulfinilacetamida;

- (-) o (+) -2-