Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.

2.1]octan-8-ol, comprendiendo el procedimiento:

realizar un isomerización de un derivado de trans-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol o una mezcla de los derivados de trans- y cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol,

en presencia de un compuesto de aluminio representado por una fórmula Al(OR1)3 (en la que R1 representa un grupo alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, en el que un átomo de carbono que presenta un átomo de oxígeno unido a éste es un átomo de carbono secundario)) y

un compuesto cetónico representado por una fórmula R2-CO-R3 (en la que R2 y R3 representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico formado por un anillo de 5 a 7 eslabones y R2 y R3 pueden formar conjuntamente un anillo de 5 a 10 eslabones).

Procedimiento para la producción de un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la producción de un derivado de cis-3-sustituido-3azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol que es un producto intermedio útil para productos químicos agrícolas o farmacéuticos.

Antecedentes de la técnica Como procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol, por ejemplo, es conocido un procedimiento en el que 3-metil-3-azabicilo[3.2.1]octan-8-ona se reduce con sodio metálico, y se calienta a continuación durante 230 horas en presencia de benzofenona (se hace referencia al documento 1 no de patente) .

Además, es conocido un procedimiento en el que la 3-metil-3-azabiciclo[3.2.1]octano-8-ona se reduce por un procedimiento de rutina para obtener la forma trans del mismo, y a continuación se convierte en triflato, seguido por la inversión de éste con un ácido (se hace referencia al documento 2 no de patente) .

Mientras tanto, es conocida una reacción de racemización de alcoholes ópticamente activos que utilizan un complejo de rutenio como catalizador (se hace referencia a los documentos 3 y 4 no de patente) .

[Documento 1 no de patente] J. Org. Chem., 1963, 28, 2407 [Documento 2 no de patente] J. Med. Chem., 2003, 46, 1456 [Documento 3 no de patente] Organomet., Chem., 2002, 652, 105 [Documento 4 no de patente] Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7521

Descripción de la invención Problemas que debe resolver la invención Sin embargo, el procedimiento descrito en el documento 1 no de patente presenta problemas que consisten en un tiempo de reacción prolongado, y además, un rendimiento de la forma cis objetivo bajo. En el procedimiento del documento 2 no de patente, existen problemas como un procedimiento de producción industrial debido a que la reacción ha de experimentar múltiples etapas y el anhídrido del ácido trifluorometansulfónico utilizado como reactivo es costoso. Por otra parte, un ejemplo en el que una reacción de transferencia de hidrógeno que utiliza el complejo con metal de transición se aplica para una reacción de racemización se ha conocido convencionalmente. Sin embargo, en el caso de la racemización, dado que el proceso de inversión avanza sobre hasta el 50% como máximo, se ha considerado que no es posible una inversión preferente de un isómero a otro isómero.

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para producir un derivado de cis-3sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol útil desde un punto de vista industrial con alto rendimiento y versatilidad.

Medios para resolver los problemas Para resolver los problemas mencionados anteriormente, se han realizado intensivos y exhaustivos estudios, y como resultado han descubierto que una forma cis de un derivado de 3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol puede obtenerse con alto rendimiento por isomerización de una forma trans del derivado de 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol o una mezcla de la forma trans y de la forma cis del mismo, en presencia de un compuesto cetónico y un trialcoxialuminio que tiene grupos alcoxi formados de grupos hidrocarbonoxi alicíclicos en el que el átomo de carbono que tiene un átomo de oxígeno unido al mismo es un átomo de carbono secundario. Basándose en esto se ha completado la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente.

(1) Un procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol, comprendiendo el procedimiento:

realizar un isomerización de un derivado de trans-3-sustituido3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol o una mezcla de los derivados de trans- y cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol, en presencia de un compuesto de aluminio representado por una fórmula Al (OR1) 3 (en la que R1 representa un grupo alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, en el que un átomo de carbono que tiene un átomo de oxígeno unido a éste es un átomo de

carbono secundario) ) y un compuesto cetónico representado por una fórmula R2-CO-R3 (en la que R2 y R3 representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico formado por un anillo de 5 a 7 eslabones y R2 y R3 pueden formar conjuntamente un anillo de 5 a 10 eslabones) .

(2) Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según el aspecto (1) anterior, caracterizado porque un grupo R1 en la fórmula Al (OR1) 3 es un grupo de hidrocarburo alicíclico.

(3) Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según el aspecto (2) anterior caracterizado porque el grupo de hidrocarburo alicíclico es un grupo de hidrocarburo alicíclico que tiene una estructura en anillo de 6 eslabones.

(4) Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según el aspecto (3) anterior caracterizado porque el compuesto cetónico es un compuesto cetónico alicíclico.

(5) Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según el aspecto (4) anterior caracterizado porque el compuesto cetónico alicíclico es un compuesto cetónico con una estructura en anillo de 6 eslabones.

(6) Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según cualquiera de los aspectos (1) a (5) anteriores, caracterizado porque un derivado de trans-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol o una mezcla de los derivados tras y cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol se obtiene reduciendo un derivado de 3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ona.

(7) Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol, procedimiento caracterizado porque comprende una etapa de realización de una reacción para reducir un derivado de 3-sustituido3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ona, en presencia de trialcoxialuminio en el que un átomo de carbono que tiene un átomo de oxígeno unido al mismo es un átomo de carbono secundario, obteniéndose así un derivado de trans-3-sustituido3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol o una mezcla de los derivados de trans- y cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol; y una etapa de realización de una isomerización de los mismos, en presencia de un compuesto de aluminio representado por una fórmula Al (OR1) 3 (en la fórmula R1 representa un grupo según el aspecto (1) anterior y en presencia de un compuesto cetónico según el aspecto (1) anterior) .

Efecto de la invención Al realizar una reacción en presencia de un compuesto de aluminio representado por la fórmula Al (OR1) 3 (en la fórmula, R1 representa un grupo como el definido en el aspecto (1) en el que un átomo de carbono que tiene un átomo de oxígeno unido al mismo es un átomo de carbono secundario y un compuesto cetónico definido en el aspecto (1) , y realizando preferentemente además una reacción en presencia de un compuesto cetónico alicíclico, una isomerización de un derivado de trans-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol a la forma cis del mismo puede conseguirse con un alto rendimiento. Por esta razón, ha sido posible proporcionar un procedimiento que puede aplicarse industrialmente.

Mejor modo de poner en práctica la invención En la presente invención, se lleva a cabo una reacción desde un derivado de trans-3-sustituido-3azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol hasta un derivado cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol en presencia de un compuesto de aluminio representado por la fórmula Al (OR1) 3 (en la forma, R1 representa un grupo definido en el aspecto (1) en el que un átomo de carbono que tiene un átomo de oxígeno unido al mismo es un átomo de carbono secundario y un compuesto cetónico definido en el aspecto (1) preferentemente en presencia del compuesto de aluminio mencionado anteriormente y un compuesto cetónico) .

(3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol)

En la presente descripción, una configuración estérica de los derivados de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan8-ol está representada... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol, comprendiendo el procedimiento:

realizar un isomerización de un derivado de trans-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol o una mezcla de los derivados de trans- y cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol, en presencia de un compuesto de aluminio representado por una fórmula Al (OR1) 3 (en la que R1 representa un grupo alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, en el que un átomo de carbono que presenta un átomo de oxígeno unido a éste es un átomo de carbono secundario) ) y un compuesto cetónico representado por una fórmula R2-CO-R3 (en la que R2 y R3 representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono o un grupo heterocíclico formado por un anillo de 5 a 7 eslabones y R2 y R3 pueden formar conjuntamente un anillo de 5 a 10 eslabones) .

2. Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según la reivindicación 1, en el que un grupo R1 en la fórmula Al (OR1) 3 representa un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono.

3. Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según la reivindicación 2, en el que un grupo R1 en la fórmula Al (OR1) 3 representa un grupo cicloalquilo de 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquenilo de 6 átomos de carbono.

4. Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según la reivindicación 30 1, en el que R2 y R3 en la fórmula R2-CO-R3 forman conjuntamente un anillo de 5 a 10 eslabones.

5. Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según la reivindicación 4, en el que R2 y R3 en la fórmula R2-CO-R3 forman conjuntamente un anillo de 6 eslabones.

35 6. Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que un derivado de trans-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol o una mezcla de los derivados de trans- y cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol se obtiene reduciendo un derivado de 3-sustituido3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ona.

40 7. Procedimiento para producir un derivado de cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol, comprendiendo el procedimiento:

realizar una reacción para reducir un derivado de 3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ona, en presencia de trialcoxialuminio en el que un átomo de carbono que presenta un átomo de oxígeno unido al mismo es un átomo de 45 carbono secundario, obteniéndose así un derivado de trans-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol o una mezcla de los derivados de trans- y cis-3-sustituido-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ol; y realizar una isomerización de los mismos, en presencia de un compuesto de aluminio representado por una fórmula Al (OR1) 3 (en la que R1 representa un 50 grupo alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, en el que un átomo de carbono que presenta un átomo de oxígeno unido a éste es un átomo de carbono secundario) ) y 55 un compuesto cetónico representado por una fórmula R2-CO-R3 (en la que R2 y R3 representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico formado por un anillo de 5 a 7 eslabones y R2 y R3 pueden formar conjuntamente un anillo de 5 a 10 eslabones) .