PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCIÓN DE UN COMPUESTO DE AMINOMETILTIAZOL.

Un procedimiento para la producción de un compuesto de tiazol representado por la fórmula (3):

**Fórmula**

donde X 1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de hexahidrotriazina representado por la fórmula (2):**Fórmula**

donde X 1 se define como antes, con hidroxilamina en condiciones ácidas.

Procedimiento para la producción de un compuesto de aminometiltiazol. La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de un compuesto de tiazol. Un compuesto de tiazol representado por la fórmula (3) :

procedimiento en el que un compuesto representado por la anterior fórmula (1) se hace reaccionar con formamida, seguido de hidrólisis (véase, por ejemplo, el Documento de Patente 4) , y (d) un procedimiento en el que un compuesto representado por la anterior fórmula (1) se hace reaccionar con amoníaco (véanse, por ejemplo, los Documentos de Patente 2 y 5) .

En todos los procedimientos (a) a (c) mencionados anteriormente, los rendimientos del compuesto de tiazol objetivo representado por la fórmula (3) son bajos, y esos procedimientos no son satisfactorios desde el punto de vista industrial. Si bien el procedimiento (d) es ventajoso sobre los procedimientos (a) a (c) ya que se utiliza amoníaco que es menos costoso, se ha demandado una mejora adicional debido a que se forma una cantidad considerable de un compuesto representado por la fórmula (4) :

donde X1 se define como antes, como subproducto incluso cuando el amoníaco se utiliza en la cantidad de 20 moles o más por mol del compuesto representado por la anterior fórmula (1) , y el rendimiento del compuesto de tiazol objetivo representado por la fórmula (3) por lo tanto es bajo.

Documento de Patente 1: JP 7-14916 B

Documento de Patente 2: JP 4-234864 A

Documento de Patente 3: JP 4-21674 A

Documento de Patente 4: JP 5-286936 A

Documento de Patente 5: JP 2000-143648 A

En las circunstancias anteriores, los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente para desarrollar un procedimiento ventajoso industrialmente para la producción de un compuesto de tiazol representado 35 por la fórmula (3) por medio del uso de amoníaco poco costoso con la supresión de la formación de un compuesto representado por la fórmula (4) como subproducto. Como resultado, los autores de la presente invención han encontrado que el compuesto de tiazol objetivo representado por la fórmula (3) se puede producir suprimiendo la formación del compuesto representado por la fórmula (4) como subproducto haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1) , amoníaco, y formaldehído que también es poco costoso y es fácilmente asequible para obtener un compuesto de hexahidrotriazina representado por la fórmula (2) : Esto es, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de tiazol representado por la fórmula (3) :

donde X1 se define como antes, con hidroxilamina en condiciones ácidas.

De acuerdo con la presente invención, un compuesto de tiazol que es útil como un intermedio para medicamentos y productos agroquímicos se puede producir ventajosamente desde el punto de vista industrial a la vez que se suprime la producción de un subproducto.

El compuesto de hexahidrotriazina de fórmula (2) se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto representado 15 por la fórmula (1) :

En la fórmula del compuesto (1) , X1 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y X2 representa un átomo de halógeno. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.

Los ejemplos del compuesto (1) incluyen 5- (clorometil) tiazol, 2-cloro-5- (clorometil) tiazol, 2-cloro-5- (bromometil) tiazol, 2-bromo-5- (bromometil) tiazol, 2-cloro-5- (yodometil) tiazol, 2-bromo-5- (yodometil) tiazol y 2-yodo-5- (yodometil) tiazol.

El compuesto (1) se puede producir de acuerdo con un procedimiento conocido como se describe, por ejemplo, en el documento JP 4-234864 A.

El compuesto (1) puede estar en forma de un compuesto libre o una sal de adición de ácido. Los ejemplos del ácido para la sal de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, 5 ácido sulfúrico y ácido perclórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.

En cuanto al amoníaco, se pueden utilizar gas amoníaco o amoníaco líquido. Alternativamente, se puede utilizar amoníaco acuoso. Adicionalmente, se puede utilizar una solución de amoníaco disuelto en un disolvente orgánico que pueda disolver el amoníaco, tal como metanol. Desde el punto de vista de la facilidad de manipulación y del rendimiento, preferiblemente, se utiliza una solución de amoníaco en un disolvente orgánico.

La cantidad de amoníaco que se puede utilizar es usualmente de 1 a 30 moles, preferiblemente de 2 a 15 moles, más preferiblemente de 2 a 10 moles por mol del compuesto (1) . Cuando la sal de adición de ácido se utiliza como el compuesto (1) , la cantidad de amoníaco que se puede utilizar se puede determinar teniendo en cuenta el ácido en la sal de adición de ácido.

En cuanto al formaldehído, se puede utilizar un gas formaldehído. Sin embargo, desde el punto de vista de la manipulación, es preferible utilizar paraformaldehído o formalina, más preferiblemente, paraformaldehído. La cantidad de formaldehído que se puede utilizar es usualmente de 1 a 10 moles, preferiblemente de 1 a 8 moles, más preferiblemente de 1 a 5 moles por mol del compuesto (1) . Además, preferiblemente, la cantidad de amoníaco que se puede utilizar con respecto al compuesto (1) es mayor que la de formaldehído.

La temperatura de reacción se encuentra usualmente en el intervalo de 15 a 100º C, preferiblemente de 20 a 90º C, y la reacción se realiza usualmente en condiciones de presión atmosférica o en condiciones presurizadas de 0, 5 MPa (presión manométrica) o menos.

La reacción se puede realizar sin disolvente, pero se realiza preferiblemente en un disolvente que sea inerte para la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, disolventes hidrocarbonados aromáticos tales como tolueno y, xileno, disolventes hidrocarbonados halogenados tales como clorobenceno y diclorobenceno, disolventes hidrocarbonados alifáticos tales como hexano, heptano y, ciclohexano, disolventes etéricos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, disolventes polares apróticos tales como acetonitrilo, propionitrilo, dimetilsulfóxido y N, N-dimetilacetamida, y agua. Estos disolventes se pueden utilizar solos o combinados entre sí. Es preferible un disolvente alcohólico o agua, y es más preferible un disolvente alcohólico. La cantidad del disolvente que se va a utilizar es usualmente de 1 a 10 partes en peso por 1 parte en peso del compuesto (1) .

La reacción se realiza mezclando y poniendo en contacto con el compuesto (1) , amoníaco y formaldehído, y el orden de mezclado de los mismos no está limitado específicamente. Por ejemplo, se pueden mezclar el compuesto (1) , amoníaco y formaldehído, y hacerlos reaccionar a una temperatura predeterminada, o el compuesto (1) y formaldehído se mezclan de antemano, y a esto se le puede añadir amoníaco para hacerlos reaccionar. Alternativamente, se mezclan de antemano amoníaco y formaldehído, y a esto se le puede añadir el compuesto (1) para hacerlos reaccionar. Alternativamente, se pueden añadir simultáneamente el compuesto (1) y amoníaco a formaldehído para hacerlos reaccionar, o se pueden añadir simultáneamente el compuesto (1) y formaldehído a amoníaco para hacerlos reaccionar.

Si fuera necesario, la reacción se puede realizar en presencia de una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de trietilbenzilamonio, cloruro de tri-n-octilmetilamonio, cloruro de trimetildecilamonio, bromuro tetrametilamonio y bromuro de tetra-n-butilamonio, o un catalizador de transferencia de fase tal como un éter corona.

Por medio de esta reacción, parece que un compuesto de metilenimina representado por la siguiente fórmula (5) :

45 donde X1 se define como antes, que es un intermedio inestable se formaría una vez, seguido de trimerización del compuesto de metilenimina representado por la fórmula (5) para producir el compuesto de hexahidrotriazina (2) .

Una vez completada la reacción, se obtiene la mezcla de reacción que contiene el compuesto de hexahidrotriazina (2) , y se puede aislar el compuesto de hexahidrotriazina (2) , por ejemplo, sometiendo la mezcla de reacción a tratamiento de concentración. Alternativamente,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de tiazol representado por la fórmula (3) :

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde, después de la reacción del compuesto de hexahidrotriazina representado por la fórmula (2) con hidroxilamina, la mezcla de reacción se extrae con un

disolvente orgánico hidrófobo en condiciones alcalinas para separar una capa orgánica que contiene el compuesto de tiazol representado por la fórmula (3) .

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde la cantidad de hidroxilamina que se va a utilizar es de 1 a 10 moles por mol del compuesto de hexahidrotriazina representado por la fórmula (2) .

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de hexahidrotriazina representado por la 15 fórmula (2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1) :

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, donde el formaldehído está en forma de paraformaldehído o 20 formalina.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, donde la cantidad de formaldehído que se va a utilizar es de 1 a 10 moles por mol del compuesto representado por la fórmula (1) .

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, donde la cantidad de amoníaco que se va a utilizar es de 2 a 10 moles por mol del compuesto representado por la fórmula (1) .