Una preparación farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de la cistitis intersticial,

que contiene un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE 4) como principio activo.

Inhibidores de la PDE 4 para el tratamiento de la cistitis intersticial

Campo técnico

Esta invención se relaciona con un agente para la prevención/el tratamiento de la cistitis intersticial.

Antecedentes de la invención

La cistitis intersticial es una enfermedad inflamatoria no infecciosa que presenta urgencia urinaria y micción frecuente o dolor en la vejiga y la periferia de la pelvis como síntomas (Referencias no relacionadas con patentes 1 y 2) , y se ha dicho que existen de 450.000 a 1.000.000 de pacientes de esta enfermedad en los Estados Unidos, de los cuales el 90% son mujeres. Aunque su causa cierta aún no está clara, se encuentra un aumento de células cebadas, eosinófilos y células T en el tejido vesical de los pacientes (Referencias no relacionadas con patentes 3 a 6) y hay un aumento de marcadores que indican lesión epitelial, de la activación de la infiltración de células cebadas y eosinófilos y de citoquinas inflamatorias en la orina (Referencia no relacionada con patentes 7) . Además, dado que se identifica una deposición de inmunoglobulinas y complemento sobre el tejido vesical y que se encuentra frecuentemente un caso de complicación concomitante de enfermedades tales como el asma bronquial y el reumatismo articular, se ha sugerido una implicación de la alergia sistémica y de la enfermedad autoinmune (Referencias no relacionadas con patentes 8 a 10) . En base a esto, se puede considerar la posibilidad, como una fase del estado de la enfermedad de la cistitis intersticial, de que la inflamación crónica causada por la activación de células inflamatorias, incluyendo las células cebadas, y la sobreexpresión de diversos factores de crecimiento y citoquinas acompañantes induzcan una reparación excesiva y una fibrosis del tejido e hipersensibilidad de los nervios sensoriales, y ello se refleja en la micción frecuente y el dolor en la vejiga y la periferia de la pelvis.

Sin embargo, apenas se utilizan para la cistitis intersticial fármacos esteroideos, que tienen amplias actividades antiinflamatorias y tienen significativos efectos sobre el asma y la dermatitis atópica. Aunque una hidrodistensión de la vejiga, una terapia de administración intravesical (sulfóxido de dimetilo (DMSO) o heparina) y medicamentos orales (fármacos antidepresivos, antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos (FAINE) y similares) pueden ser ejemplos de otros métodos terapéuticos, la actual situación es que no existe ningún método terapéutico unificado y agente preventivo o terapéutico efectivo que pudiera convertirse en un estándar (Referencias no relacionadas con patentes 11, 12 y 13) .

A propósito, la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDE) es una enzima que metaboliza los transmisores de señal intracelular monofosfato de adenosina cíclica (AMPc) y monofosfato de guanosina cíclica (GMPc) para dar monofosfato de 5'-adenosina (5'-AMP) y monofosfato de 5'-guanosina (5'-GMP) , respectivamente, y que desempeña un importante papel en la regulación de las concentraciones intracelulares de AMPc y GMPc. Se ha informado hasta la fecha de la presencia de al menos 11 especies de isozimas en la PDE (Referencias no relacionadas con patentes 19 y 20) , y, como su distribución tisular difiere para cada isozima, existe la posibilidad de que las isozimas principales que metabolizan el AMPc o el GMPc sean diferentes según los tejidos (Referencia no relacionada con patentes 21) .

La PDE 4 es una de las isozimas de la PDE, que se expresa en células inflamatorias tales como los leucocitos.

Dado que, como resultado de estudios farmacológicos llevados a cabo hasta la fecha, sus inhibidores inhiben marcadamente la activación de las células inmunes e inflamatorias y ejercen amplias acciones antiinflamatorias (Referencias no relacionadas con patentes 22 y 23) , se ha dicho que son efectivos para el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el reumatismo articular, la esclerosis múltiple y similares. Sin embargo, estas referencias no hablan de la eficacia y posibilidad de utilización de los inhibidores de la PDE 4 como agentes preventivos o terapéuticos para el síndrome del dolor pélvico crónico, tal como la cistitis intersticial.

Como inhibidores de la PDE 4, se ha hablado de diversos compuestos (v.g., véanse las Referencias de Patente 6 a 10) , incluyendo el roflumilast (v.g., Referencia no relacionada con patentes 24, Referencia de patente 1) , el cilomilast (v.g., Referencia no relacionada con patentes 25, Referencias de patente 2 y 3) , el ácido 3-[4- (3-clorofenil) -1-etil-7metil-2-oxo-1, 2-dihidro-1, 8-naftiridin-3-il]propanoico (Referencia de patente 4) y la 4- (4-{4-[6- (3, 4dimetoxifenil) piridino-2-carbonil]piperazin-1-il}fenil) morfolina (Referencia de patente 5) . Sin embargo, estas referencias tampoco hablan de la eficacia y de la posibilidad de utilización de los inhibidores de la PDE 4 como agentes preventivos o terapéuticos para el síndrome del dolor pélvico crónico, tal como la cistitis intersticial. La Referencia de patente 11 describe un método de diagnóstico del Síndrome del dolor pélvico crónico en hombres, consistente en medir los niveles de citoquinas en el semen o en componentes o fracciones del semen. También describe un método de tratamiento de una condición asociada a niveles elevados de una citoquina, tal como el TNFalfa, en el semen o en un componente o fracción del mismo, consistente en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición anticitoquina, tal como un compuesto o composición antiTNF-alfa.

[Referencia no relacionada con patentes 1] Gillenwater J.Y., Wein A.J., "Summar y of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis", National Institutes of Heals, Bethesda, Mar y land (EE.UU.) , Agosto de 1987, pp. 28 - 29.

[Referencia no relacionada con patentes 2] The Journal of Urology (EE.UU.) , Julio de 1988, vol. 140, nº 1, pp. 203

6.

[Referencia no relacionada con patentes 3] British Journal of Urology (Inglaterra) , Junio de 1982, vol. 54, nº 3, pp. 283 - 6. [Referencia no relacionada con patentes 4] British Journal of Urology (Inglaterra) , Octubre de 1983, vol. 55, nº 5, pp.

495 - 500.

[Referencia no relacionada con patentes 5] International Journal of Urology (Australia) , Julio de 1998, vol. 5, nº 4, pp. 329 - 35. [Referencia no relacionada con patentes 6] The Journal of Urology (EE.UU.) , Septiembre de 1997, vol. 158, nº 3, parte 1, pp. 790 - 3. [Referencia no relacionada con patentes 7] Urology (EE.UU.) , Julio de 2001, vol. 57, nº 6 suplemento 1, pp. 15 - 21. [Referencia no relacionada con patentes 8] American Journal of Clinical Pathology (EE.UU.) , Noviembre de 1979, vol. 72, nº 5, pp. 777 - 84. [Referencia no relacionada con patentes 9] The Journal of Urology (EE.UU.) , Marzo de 1993, vol. 149, nº 3, pp. 465

9. [Referencia no relacionada con patentes 10] Urology (EE.UU.) , Mayo de 1997, vol. 49, nº 5, suplemento 1, pp. 52 - 7. [Referencia no relacionada con patentes 11] "Kanshitsusei Bokoen - Ekigaku Kara Chir y o Made - (Interstitial Cystitis

- From Epidemiology To Treatment) ", editado por la Japanese Society for the Research of Interstitial Cystitis, publicado por Igaku Tosho Shuppan el 20 de Abril de 2002.

[Referencia no relacionada con patentes 12] Urology (EE.UU.) , 20 de Diciembre de 2000, vol. 56, nº 6, pp. 940 - 5. [Referencia no relacionada con patentes 13] Expert Opinion on Investigational Drugs (Inglaterra) , 2001, Marzo, vol. 10, nº 3, pp. 521 - 46.

[Referencia no relacionada con patentes 19] American Journal of Respirator y and Critical Care Medicine (EE.UU.) , 1998, vol. 157, pp. 351 - 370.

[Referencia no relacionada con patentes 20] Current Opinion in Cell Biology (EE.UU.) , 2000, vol. 12, pp. 174 - 179. [Referencia no relacionada con patentes 21] The Journal of Allergy and Clinical Immunology (EE.UU.) , 2001, vol. 108, pp. 671 - 680.

[Referencia no relacionada con patentes 22] Trends in Pharmacological Sciences (Inglaterra) , 1997, vol. 18, pp. 164

- 171. [Referencia no relacionada con patentes 23] Immunopharmacology (Holanda) , 2000, vol. 47, pp. 127 - 162. [Referencia no relacionada con patentes 24] The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (EE.UU.) , Abril de 2001, vol. 297, nº 1, pp. 267 - 79.

[Referencia no relacionada con patentes 25] The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (EE.UU.) , Diciembre de 1998, vol. 287, nº 3,... [Seguir leyendo]

1. Una preparación farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de la cistitis intersticial, que contiene un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE 4) como principio activo. 5

2. La preparación farmacéutica para uso en la prevención o el tratamiento de la cistitis intersticial descrita en la Reivindicación 1, donde el inhibidor de la PDE 4 es un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en roflumilast, cilomilast, ácido 3-[4- (3-clorofenil) -1-etil-7-metil-2-oxo-1, 2-dihidro-1, 8-naftiridin-3-il]propanoico, 4- (4-{4-[6 (3, 4-dimetoxifenil) piridino-2-carbonil]piperazin-1-il}fenil) morfolina y sus sales.

3. Uso de un inhibidor de la PDE 4 para la fabricación de una preparación farmacéutica para prevenir o tratar la cistitis intersticial.

4. El uso descrito en la Reivindicación 3, donde el inhibidor de la PDE 4 es un compuesto seleccionado entre el

grupo consistente en roflumilast, cilomilast, ácido 3-[4- (3-clorofenil) -1-etil-7-metil-2-oxo-1, 2-dihidro-1, 8-naftiridin-3il]propanoico, 4- (4-{4-[6- (3, 4-dimetoxifenil) piridino-2-carbonil]piperazin-1-il}fenil) morfolina y sus sales.