INHIBIDORES DE LA IKK-BETA SERINA-TREONINA PROTEÍNA QUINASA.

Inhibidores de la IKK-beta serina-treonina proteina quinasa Esta invención se refiere a tiofencarboxamidas que se caracterizan por la presencia en la molécula de un grupo éster de aminoácido, a composiciones que las contienen, a procesos para su preparación, y a su uso en medicina como inhibidores de IKK para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas e inflamatorias, incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad del intestino inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, la diabetes, la dermatitis atópica, la enfermedad del receptor frente al injerto, y el lupus eritematoso sistémico. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad proliferativos, tales como cánceres. Antecedentes de la invención La expresión de muchos genes proinflamatorios está regulada por el activador transcripcional factor nuclear-kB (NFkB). Desde su descubrimiento, se ha sospechado que estos factores de la transcripción desempeñan un papel central en enfermedades inflamatorias crónicas y agudas. En la actualidad parece que una regulación aberrante del NF-kB también podría subyacer a enfermedades autoinmunológicas y a diferentes tipos de cánceres. Los ejemplos de genes dependientes de la activación de NF-kB incluyen las citoquinas factor de necrosis tumoral TNF-, interleuquina (IL)-6, IL-8 e IL-1ß; las moléculas de adhesión E-selectina, molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1 y molécula de adhesión de células vasculares (VCAM)-1; y las enzimas óxido nítrico sintasa (NOS) y ciclooxigenasa (COX)-2. El NF-kB habitualmente reside en el citoplasma de células no estimuladas como un complejo inactivo con un miembro de la familia de proteínas inhibidoras IkB. Sin embargo, tras la activación celular, el IkB es fosforilado por la IkB quinasa (IKK) y posteriormente se degrada. El NF-kB libre entonces se transloca hacia el núcleo en donde media en la expresión de genes proinflamatorios. Hay tres IkB clásicos: IkB, IkBß e IkB, requiriendo todos la fosforilación de dos restos serina clave antes de que puedan degradarse. Dos importantes enzimas, IKK- e IKK-ß, parecen ser responsables de la fosforilación de IkB. Se ha descubierto que las versiones dominante-negativo (DN) de cualquiera de estas enzimas (en las que la unión a ATP está inhabilitada por la mutación de un resto del dominio quinasa clave) suprimen la activación de NF-kB por TNF-, IL-1ß y LPS. De forma importante, se descubrió que IKK-ß DN era un inhibidor mucho más potente que IKK (Zandi, E., Cell, 1997, 91, 243). Además, la generación de ratones deficientes en IKK- e IKK-ß estableció la necesidad de IKK-ß para la activación de NF-kB por estímulos proinflamatorios, y reforzó el papel dominante del IKK-ß sugerido por los datos bioquímicos. En efecto, se ha demostrado que IKK- es prescinble para la activación de NF-kB por estos estímulos (Tanaka, M., Immunity, 1999, 10, 421). Por tanto, la inhibición de IKK-ß representa una diana potencialmente atractiva para la modulación de la función inmunológica y, por tanto, para el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas. Breve descripción de la invención Esta invención ofrece una clase de tiofencarboxamidas que son inhibidores potentes y selectivos de las isoformas de IKK, en particular IKK-ß. Por tanto, los compuestos pueden utilizarse en medicina, por ejemplo para el tratamiento de una diversidad de estados de enfermedad proliferativos, tales como los trastornos relacionados con la hiperactividad de IKK, así como enfermedades moduladas por la cascada de NF-kB. Además, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento del ictus, la osteoporosis, la artritis reumatoide y otros trastornos inflamatorios. Los compuestos se caracterizan por la presencia en la molécula de un motivo de aminoácido o un motivo de éster de aminoácido que es hidrolizable por una carboxilesterasa intracelular. Los compuestos de la invención que tienen el motivo de éster de aminoácido lipófilo atraviesan la membrana celular y son hidrolizados para producir el ácido por las carboxilesterasas intracelulares. El producto de la hidrólisis polar se acumula en la célula, puesto que no atraviesa con facilidad la membrana celular. Por tanto, la actividad inhibidora de IKK del compuesto se prolonga y se ve potenciado dentro de la célula. Los compuestos de la invención están relacionados con los inhibidores de IKK incluidos en la descripción de la solicitud de patente internacional nº WO 2004/4063186, pero se diferencian de éstos porque los presentes compuestos tienen el motivo de éster de aminoácido mencionado anteriormente. Los compuestos de la invención también están relacionados con los inhibidores de IKK descritos en la solicitud de patente internacional nº WO 03/010158, pero se diferencian de éstos porque los presentes compuestos tienen el motivo de éster de aminoácido reivindicado. Descripción detallada de la invención Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o su sal, N-óxido, hidrato o solvato: 2   en la que: R7 es un hidrógeno o alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo o un sistema de anillos de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 5-13 átomos del anillo; Z es (a) un radical de fórmula R1R2CHNH-Y-L i -X i -(CH2)z-, en el que: R1 es un grupo éster que puede ser hidrolizado por una o más enzimas esterasas intracelulares para producir un grupo ácido carboxílico; R2 es la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural; Y es un enlace, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NR3-, -C(=S)-NR3, -C(=NH)-NR3 o -S(=O)2NR3-, en los que R3 es hidrógeno o alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido; L 1 es un radical divalente de fórmula -(Alq 1 )m(Q)n(Alq 2 )p-, en la que m, n y p son independientemente 0 ó 1; Q es (i) un radical carbocíclico o heterocíclico mono- o bicíclico divalente opcionalmente sustituido con 5-13 miembros del anillo, o (ii) en el caso en que p es 0, un radical divalente de fórmula -Q 1 -X 2 -, en la que X 2 es -O-, - S- o NR A -, en la que R A es hidrógeno o alquilo(C1-C3) opcionalmente sustituido, y Q 1 es un radical carbocíclico o heterocíclico mono- o bicíclico divalente opcionalmente sustituido con 5-13 miembros del anillo, Alq 1 y Alq 2 representan independientemente radicales cicloalquilo(C3-C7) divalentes opcionalmente sustituidos, o radicales alquileno(C1-C6), alquenileno(C2-C6) o alquinileno(C2-C6) lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que pueden contener o terminar opcionalmente en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR A -), en el que R A es hidrógeno o alquilo(C1-C3) opcionalmente sustituido; X 1 es un enlace, -C(=O)-; o -S(=O)2-; -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)-NR5-, -NR4S(=O)2-, o -S(=O)2NR4-, en los que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido; y z es 0 ó 1. En otro aspecto amplio, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (IA) o (B) según se definió anteriormente, o su N-óxido, sal, hidrato o solvato, para la preparación de una composición para inhibir la actividad de IKK, en especial IKK-ß, así como enfermedades moduladas por la cascada de NF-kB. Los compuestos sobre los que trata la invención pueden utilizarse para la inhibición de la actividad IKK, en especial IKK-ß, in vitro o in vivo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, junto con uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, también forman parte de la invención. En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención pueden utilizarse para la preparación de una composición para el tratamiento de enfermedades neoplásicas/proliferativas, autoinmunológicas o inflamatorias, en particular las mencionadas anteriormente en las que la actividad IKK, en especial IKK-ß, desempeña un papel. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de los anteriores tipos de enfermedades, que comprende administrar a un sujeto que padece dichas enfermedades una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) según se definió anteriormente. Terminología Tal como se emplea en la presente, la expresión alquilo(Ca-Cb), en la que a y b son números enteros, se refiere a 3   un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. Así, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, la expresión incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Tal como se emplea en la presente, la expresión radical alquileno(Ca-Cb) divalente, en la que a y b son números enteros, se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada que tiene de a a b átomos de carbono... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de fórmula (IA) o (IB), o su sal, N-óxido, hidrato o solvato: en la que: R7 es un hidrógeno o alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 5-13 átomos del anillo; Z es (a) un radical de fórmula R1R2CHNH-Y-L 1 -X 1 -(CH2)z-, en el que: R1 es un grupo éster que puede ser hidrolizado por una o más enzimas esterasas intracelulares para producir un grupo ácido carboxílico; R2 es la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural; Y es un enlace, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NR3-, -C(=S)-NR3, -C(=NH)-NR3 o -S(=O)2NR3-, en los que R3 es hidrógeno o alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido; L 1 es un radical divalente de fórmula -(Alq 1 )m(Q)n(Alq 2 )p-, en la que m, n y p son independientemente 0 ó 1; Q es (i) un radical carbocíclico o heterocíclico mono- o bicíclico divalente opcionalmente sustituido con 5-13 miembros del anillo, o (ii) en el caso en que p es 0, un radical divalente de fórmula -Q 1 -X 2 -, en la que X 2 es -O-, - S- o NR A -, en la que R A es hidrógeno o alquilo(C1-C3) opcionalmente sustituido, y Q 1 es un radical carbocíclico o heterocíclico mono- o bicíclico divalente opcionalmente sustituido con 5-13 miembros del anillo, Alq 1 y Alq 2 representan independientemente radicales cicloalquilo(C3-C7) divalentes opcionalmente sustituidos, o radicales alquileno(C1-C6), alquenileno(C2-C6) o alquinileno(C2-C6) lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que pueden contener o terminar opcionalmente en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR A -), en el que R A es hidrógeno o alquilo(C1-C3) opcionalmente sustituido; X 1 es un enlace, -C(=O)-; o -S(=O)2-; -NR4C(=O)-, -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)-NR5-, -NR4S(=O)2-, o -S(=O)2NR4-, en los que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido; y z es 0 ó 1. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 es hidrógeno. 3.- Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anillo A es 1,4-fenileno o 1,3-fenileno opcionalmente sustituidos. 4.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los sustituyentes opcionales en el anillo A se seleccionan de flúor, cloro, metilo y trifluorometilo. 5.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es un grupo éster de fórmula - (C=O)OR14, en la que R14 es R8R9R10C-, en la que: (i) R8 es hidrógeno o (alquil(C1-C3))-(Z 1 )a-[alquilo(C1-C3)]b- o (alquenil(C2-C3))-(Z 1 )a-[alquilo(C1-C3)]b- opcionalmente sustituidos, en los que a y b son independientemente 0 ó 1, y Z 1 es -O-, -S-, o -NR11-, en el que R11 es hidrógeno o alquilo(C1-C3); y R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C3); (ii) R8 es hidrógeno o R12R13N-(alquilo(C1-C3))- opcionalmente sustituido, en el que R12 es hidrógeno o alquilo(C1-C3), y R13 es hidrógeno o alquilo(C1-C3); o R12 y R13 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman 59   un anillo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 átomos del anillo, o un sistema de anillos heterocíclico bicíclico de 8 a 10 átomos del anillo, y R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo(C1- C3); o (iii) R8 y R9 tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico monocíclico opcionalmente sustituido de 3 a 7 átomos del anillo, o un sistema de anillos carbocíclico bicíclico de 8 a 10 átomos del anillo, y R10 es hidrógeno. 6.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un grupo éster de metilo, etilo, n- o isopropilo, n,- sec- o terc-butilo, ciclohexilo, alilo, fenilo, bencilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, N-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, metoxietilo, indanilo, norbornilo, dimetilaminoetilo, o morfolinoetilo. 7.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 es un grupo éster de ciclopentilo, o terc-butilo. 8.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es ciclohexilmetilo, ciclohexilo, piridin-3-ilmetilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-benciltio-1-metiletilo, 1-metiltio-1-metiletilo, o 1-mercapto-1-metiletilo. 9.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es fenilo, bencilo, feniletilo, ciclohexilo, terc-butoximetilo o isobutilo. 10.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el radical R1R2CHNH-Y-L 1 -X 1 - (CH2)z- se selecciona de R1R2CHNH-(CH2)a-, R1R2CHNH-(CH2)aO-, y R1R2CHNH-CH2CH=CHCH2-, en el que a es 1, 2, 3, 4, ó 5. 11.- Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: N-{4-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]bencil}-L-leucinato de ciclopentilo, N-{3-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]bencil}-L-leucinato de ciclopentilo, N-{4-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]-3-chlorobencil}-L-leucinato de ciclopentilo, N-[(2E)-3-{4-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]fenil}prop-2-en-1-il]-L-leucinato de ciclopentilo, (2S)-{[(2E)-3-{4-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]fenil}prop-2-en-1-il]amino}(fenil)acetato de ciclopentilo, (2S)-({3-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]bencil}amino)(fenil)acetato de ciclopentilo, N-[(2E)-3-{4-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)tiofen-2-il]-3-metilfenil}prop-2-en-1-il]-L-leucinato de ciclopentilo, (2S)-[(2-{3-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]fenil}etil)amino](fenil)acetato de ciclopentilo, N-{3-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)tiofen-2-il]bencil}-L-treoninato de ciclopentilo, (2S)-({3-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]bencil}amino)(ciclohexil)acetato de ciclopentilo, N-[(2E)-3-{3-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]fenil}prop-2-en-1-il]-L-leucinato de ciclopentilo, N-{3-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]bencil}-L-leucinato de terc-butilo, y N-(2-{3-[4-carbamoil-5-(carbamoilamino)-2-tienil]fenil}etil-L-leucinato de ciclopentilo, y sus sales, N-óxidos, hidratos o solvatos. 12.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. 13.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas/proliferativas, inmunológicas o inflamatorias. 14.- Un compuesto según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de la proliferación de células cancerosas. 15.- El uso de un compuesto según la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad del intestino inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma, la esclerosis múltiple, la diabetes, la dermatitis atópica, la enfermedad del receptor frente al injerto, o el lupus eritematoso sistémico.