Formulaciones solubles, estables conteniendo insulina con una sal de protamina.

Formulación farmacéutica con un contenido más alto de insulina disuelta que comprende insulina humana y acetatode protamina y donde la concentración del acetato de protamina es mayor de 0,

25mM y donde dicha formulación tieneun pH de 4,5 a 6,0.

Formulaciones solubles, estables conteniendo insulina con una sal de protamina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden insulina y una sal de protamina, a métodos de preparación de tales formulaciones, y a usos de tales formulaciones en el tratamiento de enfermedades y condiciones para las que se indica el uso de la insulina contenida en tales formulaciones. La presente invención además se refiere a métodos para aumentar la estabilidad y/o solubilidad de insulina en formulaciones con insulina a un pH inferior a 7, 0 añadiendo una sal de protamina a las formulaciones conteniendo insulina.

Antecedentes de la invención

Diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el que la capacidad para utilizar glucosa es más o menos completamente perdida. Aproximadamente el 2% de todas las personas sufren de diabetes.

Desde el descubrimiento de la insulina en los años 20, se han hecho progresos continuos para mejorar el tratamiento de la diabetes mellitus. Para ayudar a evitar niveles de glucosa extremos, pacientes diabéticos practican frecuentemente la terapia de sustitución de insulina, por la cual se administra insulina por inyección.

En el tratamiento de la diabetes mellitus, muchas variedades de composiciones de insulina han sido usadas y sugeridas, incluyendo insulina regular, insulina Semilente®, insulina isófana, suspensiones de insulina-cinc, insulina de cinc protamínica, e insulina Ultralente®. Como los pacientes diabéticos se tratan típicamente con insulina durante varias décadas, hay una mayor necesidad de composiciones de insulina de mejora de calidad de vida y segura. Algunas de las composiciones de insulina disponibles comercialmente se caracterizan por el hecho de una aparición rápida de acción, mientras otras composiciones tienen una aparición relativamente lenta pero muestran una acción más o menos prolongada. Composiciones de insulina de actuación rápida son normalmente soluciones de insulina, mientras que composiciones de insulina de acción retardada pueden ser suspensiones con insulina en forma amoría y/o cristalina precipitada por adición de sales de zinc solas o por adición de protamina o por una combinación de ambas. Además, algunos pacientes usan composiciones tanto con una aparición rápida de acción como con una acción más prolongada. Tal composición puede ser una solución de insulina donde cristales de insulina protamínica son suspendidos. Algunos pacientes preparan la composición final ellos mismos mediante la mezcla de una solución de insulina con una composición de suspensión en la proporción deseada.

Insulina humana consiste en dos cadenas de polipéptido, las denominadas cadenas A y B, que contienen 21 y 30 residuos de aminoácidos, respectivamente. Las cadenas A y B se interconectan por dos puentes de disulfuro de cistina y un tercer puente de disulfuro es intra cadena A. Insulina de la mayoría de otras especies tiene una construcción similar, pero puede no contener los mismos residuos de aminoácidos en posiciones correspondientes.

El desarrollo de ingeniería genética ha hecho posible preparar fácilmente una gran variedad de compuestos de insulina análogos a insulina humana. En estos análogos de insulina, uno o más de los residuos de aminoácidos han sido sustituidos con otros residuos de aminoácidos que se pueden codificar por las secuencias de nucleótidos. Dado que insulina humana, como explicado anteriormente, contiene 51 residuos de aminoácidos, es obvio que un gran número de análogos de insulina es posible, y una gran variedad de análogos con propiedades interesantes ha sido preparada. En soluciones de insulina humana con una concentración de interés para composiciones inyectables, la molécula de insulina está presente en la forma asociada como un hexámero (Brange et al. Diabetes Care 13; (1990) , 923 - 954) . Después de inyección subcutánea, se cree que el índice de absorción por el flujo sanguíneo depende del tamaño de la molécula, y se ha descubierto que análogos de insulina con sustituciones de residuos de aminoácidos que contrarrestan

o inhiben esta formación de hexámero tienen una aparición inusualmente rápida de acción (Brange et al.: Ibid) . Esto puede ser de gran valor terapéutico para el paciente diabético.

Una encuesta general de composiciones farmacéuticas conteniendo insulina se da por Brange et al. en Galenics of Insulin, Springer-Verlag (Berlín, 1987) .

Scott y Fisher (1936) revelan suspensiones de insulina con 1mM de sulfato de protamina y 0, 15 mM de insulina a pH 7, 2.

Composiciones farmacéuticas que se basan en análogos de insulina humana por ejemplo han sido presentadas por Heinemann et al., Lutterman et al. y Wiefels et al. en el simposio internacional "Frontiers in Insulin Pharmacology" en Hamburgo, 1992.

US 5 474 978 (Eli Lilly) divulga una formulación parenteral de rápida actuación que comprende un complejo de hexámero de análogos de insulina humana que consiste en seis análogos de insulina monoméricos, iones de zinc y al menos tres moléculas de un derivado fenólico.

Normalmente, composiciones de insulina se administran por inyección subcutánea. Lo que es importante para el paciente es el perfil de acción de la composición de insulina, es decir la acción de insulina en el metabolismo de glucosa como función del tiempo desde la inyección, incluyendo el tiempo para la aparición de acción de insulina, el valor máximo y la duración total de acción. Una variedad de composiciones de insulina con perfiles diferentes de acción es requerida por los pacientes. Un paciente individual puede así en el mismo día usar composiciones de insulina con perfiles muy diferentes de acción. El perfil de acción requerido por cualquier paciente dado en cualquier tiempo dado depende de diferentes factores, por ejemplo la hora del día y la cantidad y composición de cualquier comida ingerida por el paciente.

También es importante para el paciente la estabilidad química de las composiciones de insulina, especialmente debido al uso abundante de dispositivos de inyección con forma de pluma tales como los dispositivos que contienen cartuchos Penfill®, en los que una composición de insulina se almacena hasta que el cartucho entero está vacío. Este puede durar 1 a 2 semanas o más para dispositivos con un cartucho de 1, 5 o 3, 0 ml. Durante almacenamiento, ocurren cambios químicos covalentes en la estructura de insulina. Esto puede conducir a la formación de moléculas que son menos activas y potencialmente inmunogénicas tal como productos de desamidación y productos de transformación de peso molecular más alto (dímeros, polímeros, etc.) . Un estudio comprensivo en la estabilidad química de insulina se da por Jens Brange en "Stability of Insulin", Kluwer Academic Publishers, 1994.

Composiciones que comprenden insulina y análogos de insulina son generalmente formulados usando varios

2+

aditivos, por ejemplo fosfato sódico (tampón) , Zn, (estabilizador) fenol/m-cresol (conservante y estabilizador) , cloruro de sodio (agente de isotonicidad y estabilizador) , y glicerol/manitol (agentes de isotonicidad) .

La vida útil de productos de insulina está principalmente comprometida por la formación de agregados solubles (dímeros y polímeros) a través del tiempo, a pesar del hecho de que insulina es típicamente almacenada a una temperatura baja de no más de aproximadamente 5°C, lo que mejora la vida útil considerablemente en comparación con el almacenamiento por ejemplo a temperatura ambiente. Además, productos de insulina están sujetos a la formación de agregados insolubles (fibrillas) como resultado de agitación, por ejemplo cuando se llevan en el bolsillo de un paciente o durante el transporte. Es esencial para la calidad de un producto de insulina que la tendencia para formar tales agregados insolubles y solubles como resultado de influencias físicas o químicas se reduzca a un mínimo absoluto.

Acta Pharmaceutica Nordica 4 (4) , 1992, págs. 149-158 divulga composiciones de insulina con una concentración de cloruro sódico en el intervalo de 0 a 250 mM. La mayor parte de las composiciones, incluyendo aquellas que adicionalmente comprenden glicerol, contienen una cantidad bastante alta de cloruro sódico, es decir 0, 7%, correspondiendo aproximadamente a una concentración de 120 mM.

La Patente US n°. 5, 66, 38 (Novo Nordisk)... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica con un contenido más alto de insulina disuelta que comprende insulina humana y acetato de protamina y donde la concentración del acetato de protamina es mayor de 0, 25mM y donde dicha formulación tiene un pH de 4, 5 a 6, 0.

2. Formulación según la reivindicación 1, donde la proporción molar de acetato de protamina a insulina es de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 100.

3. Formulación según la reivindicación 1, donde la proporción molar de acetato de protamina a insulina es de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 10.

4. Formulación según la reivindicación 1, donde la proporción molar de acetato de protamina a insulina es de aproximadamente 0, 5 a 5.

5. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además un conservante.

6. Formulación según la reivindicación 5, donde el conservante es m-cresol.

7. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende además un agente de isotonicidad.

8. Formulación según la reivindicación 7, donde el agente de isotonicidad es glicerol.

9. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además un ión de metal bivalente.

10. Formulación según la reivindicación 9, donde el ión de metal bivalente es zinc.

11. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además un tensioactivo.

12. Formulación según la reivindicación 11, donde el tensioactivo es TWEEN® 20.