Una composición farmacéutica que comprende (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)-amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,

6-difenil-3-hidroxihexanosolubilizado (ritonavir), o una combinación de ritonavir solubilizado y (2S,3S,5S)-2-(2,6-5 dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil)amino-1,6-difenilhexano (ABT-378), o sus salesfarmacéuticamente aceptables, en una disolución que comprende:

un medio y/o un ácido graso de cadena larga o una mezcla de los mismos;

un alcohol farmacéuticamente aceptable;

agua; y

opcionalmente, un tensioactivo farmacéuticamente aceptable;

donde dicho alcohol farmacéuticamente aceptable no es etanol cuando dicho ácido graso es un ácido graso decadena larga o una mezcla de ácidos grasos de cadena larga.

Formulaciones Farmacéuticas de Inhibidores de Proteasa de VIH Mejoradas.

Campo técnico

Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas mejoradas que comprenden al menos un compuesto inhibidor de la proteasa de VIH en una disolución farmacéuticamente aceptable de un ácido graso de cadena media y/o larga, etanol o propilenglicol, y agua, donde dicho compuesto inhibidor de la proteasa de VIH contenido en las mismas tiene propiedades de solubilidad mejoradas.

Antecedentes de la Invención

Los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) han sido aprobados para su uso en el tratamiento de la infección por VIH durante varios años. Un inhibidor de la proteasa de VIH particularmente eficaz es (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N- ( (N-metil-N- ( (2-isopropil-4-tiazolil) -metil) amino) carbonil) -L-valinil) amino-2- (N- ( (5-tiazolil) metoxicarbonil) -amino) -1, 6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) , que se comercializa como NORVIR®. Se sabe que el Ritonavir tienen utilidad para la inhibición de la proteasa de VIH, la inhibición de la infección por VIH, y mejora la de la farmacocinética de los compuestos que son metabolizados por la citocromo P450 monooxigenasa. El Ritonavir es particularmente efectivo para la inhibición de la infección por VIH cuando se utiliza solo o combinado con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa y/o una o más de otros inhibidores de la proteasa del VIH.

Los compuestos inhibidores de la proteasa de VIH se caracterizan típicamente por tener una escasa biodisponibilidad oral, y existe una continua necesidad de desarrollo de formas de dosificación oral mejoradas para los inhibidores de proteasa de VIH que tienen una biodisponibilidad oral, una estabilidad, y unos perfiles de efectos secundarios adecuados.

El Ritonavir y los procedimientos para su preparación se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.541.206, expedida el 30 de Julio de 1996.

Esta patente describe procedimientos para preparar ritonavir que producen un forma polimoría cristalina de ritonavir, conocida como Forma cristalina I.

Otro procedimiento para la preparación de ritonavir se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.567.823, expedida el 22 de Octubre de 1996.

El procedimiento descrito en esta patente también produce ritonavir como Forma cristalina I.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden ritonavir o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.541.206, expedida el 30 de Julio de 1996; 5.484.801, expedida el 16 de Enero de 1996; 5.725.878, expedida el 10 de Marzo de 1998, y 5.559.158, expedida el 24 de Septiembre de 1996 y en la Solicitud Internacional WO 98/22106 publicada el 28 de Mayo 1998 (Correspondiente al Núm. de Serie de los Estados Unidos 08/966.495, presentada el 7 de Noviembre de 1997) .

El uso de ritonavir para inhibir una infección por VIH, se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.541.206, expedida el 30 de Julio de 1996. El uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa para inhibir una infección por VIH se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.635.523, expedida el 3 de Junio de 1997. El uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la proteasa de VIH para inhibir una infección por VIH se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.674.882, expedida el 7 de Octubre de 1997. El uso de ritonavir para mejorar la farmacocinética de los compuestos metabolizados por la citocromo P450 monooxigenasa se describe en el documento WO 97/01349, publicado el 16 de Enero de 1997 (Correspondiente al Núm. de Serie de los Estados Unidos 08/687, 774, presentada el 26 de Junio de 1996) .

Los Ejemplos de los compuestos inhibidores de la proteasa de VIH incluyen: N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4 (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridilmetil) -2 (S) -N'- (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida (por ejemplo, indinavir) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente Europea Núm. EP 541168, publicada el 12 de Mayo de 12 de 1993, y en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.413.999, expedida el 9 de Mayo de 1995.

N-terc-butil-decahidro-2-[2 (R) -hidroxi-4-fenil-3 (S) -[[N- (2-quinolilcarbonil) -L-asparraginil]amino]butil]- (4aS, 8aS) isoquinolin-3 (S) -carboxamida (por ejemplo, saquinavir) y compuestos relacionados, descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.196.438, expedida el 23 de Marzo de 1993; 5 (S) -Boc-amino-4 (S) -hidroxi-6-fenil-2 (R) fenilmetilhexanoil- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ilamida y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente Europea Núm. EP 532466, publicada el 17 de Marzo de 1993; 1-Naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala- (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1, 3-tiazolidin-4-t-butilamida (por ejemplo, 1-Naftoxiacetil-Mta- (2S, 3S) -AHPBA-THz-NH-tBu) , 5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala- (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4

butanoil-1, 3-tiazolidin-4-t-butilamida, y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente Europea Núm. EP 490667, publicada el 17 de Junio de 1992 y Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992) ; [1S-[1R- (R-) , 2S*]) -N1[3-[[[ (1, 1-dimetiletil) amino]carbonil] (2-metilpropil) amino]-2-hidroxi-1- (fenilmetil) propil]-2-[ (2quinolinilcarbonil) amino]butanodiamida (por ejemplo, SC-52151) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Núm. W0 92/08701, publicada el 29 de Mayo de 1992 y la Solicitud de Patente PCT Núm.

W0 93/23368, publicada el 25 de Noviembre de 1993;

(Por ejemplo, VX-478) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Núm. W0 94/05639, publicada el 17 de Marzo de 1994;

(Por ejemplo, DMP-323) o

(Por ejemplo, DMP-450) y compuestos relacionados, descritos en la Solicitud de Patente PCT Núm. WO 93/07128, publicada el 15 de Abril de 1993;

(Por ejemplo, AG1343, (nelfinavir) ) , descrito en la Solicitud de Patente PCT Núm. WO 95/09843, publicada el 13 Abril de 1995 y la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.484.926, expedida el 16 de Enero de 1996: (Por ejemplo, BMS 186318) se describe en la Solicitud de Patente Europea Núm. EPS80402, publicada el 26 de Enero de 1994;

(Por ejemplo, SC-55389a) y compuestos relacionados descritos en Solicitud de Patente PCT Núm. WO 9506061, publicada el 2 de Marzo de 1995, y en la 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, (Washington, DC, 29 de Enero – 2 de Febrero, 1995) , Sesión 88, y

(Por ejemplo, Bila 1906 BS) y compuestos relacionados descritos en la Solicitud de Patente Europea Núm. EP560268, publicada el 15 de Septiembre de 1993; y

(Por ejemplo, U-140 690 (tipranavir) ) y compuestos relacionados descritos en la Solicitud de Patente PCT Núm. WO 15 9530670, publicada el 16 de Noviembre de 1995, y la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.852.195, expedida el 22 de Diciembre de 1998;

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.

Otro ejemplo de un compuesto inhibidor de la proteasa de VIH incluye un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, descrito en la Solicitud de Patente PCT Núm. WO 94/14436, publicada el 7 de Julio de 1994, y la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.541.206, expedida el 30 de Julio de 1996.

Los compuestos de fórmula I son útiles para inhibir las infecciones por VIH y, por tanto, son útiles para el tratamiento del SIDA.

Otro ejemplo de un compuesto inhibidor de la proteasa de VIH es un compuesto de fórmula II:

y compuestos relacionados, o un de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 08/572, 226, presentada el 13 de Diciembre de 1996 y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 08/753, 201, presentada el 21 de Noviembre de 1996, y la Solicitud de Patente Internacional Núm. WO 97/21685, publicada el 19 de Junio de 1997.

Un compuesto preferido de fórmula II es conocido como ABT-378 y tiene como nombre químico (2S, 3S, 5S) -2- (2, 6-dimetilfenoxiacetil) -amino-3-hidroxi-5 (2S- (1-tetrahidropirimid-2-onil) -3-metil-butanoil) amino-1, 6-difenilhexano o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La preparación de este compuesto se describe en la Patente de los... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende (2S, 3S, 5S) -5- (N- (N- ( (N-metil-N- ( (2-isopropil-4tiazolil) metil) amino) carbonil) -L-valinil) -amino) -2- (N- ( (5-tiazolil) metoxicarbonil) amino) -1, 6-difenil-3-hidroxihexano solubilizado (ritonavir) , o una combinación de ritonavir solubilizado y (2S, 3S, 5S) -2- (2, 6-dimetilfenoxiacetil) amino-3hidroxi-5- (2S- (1-tetrahidropirimid-2-onil) -3-metilbutanoil) amino-1, 6-difenilhexano (ABT-378) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, en una disolución que comprende:

un medio y/o un ácido graso de cadena larga o una mezcla de los mismos; un alcohol farmacéuticamente aceptable; agua; y opcionalmente, un tensioactivo farmacéuticamente aceptable;

donde dicho alcohol farmacéuticamente aceptable no es etanol cuando dicho ácido graso es un ácido graso de cadena larga o una mezcla de ácidos grasos de cadena larga.

2. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, donde dicho medio y/o ácido graso de cadena larga es el ácido oleico.

3. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1, donde dicho tensioactivo es aceite de ricino Polioxilado 35.

4. La composición de acuerdo con la Reivindicación 1 donde la disolución está encapsulada en una cápsula de gelatina dura o una cápsula de gelatina blanda.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde la disolución contiene de 0, 4% a 3, 5% en peso de la disolución total de agua.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde la disolución contiene de 0, 4% a 2, 0% en peso de la disolución total de agua.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde la disolución contiene de 0, 4% a 1, 5% en peso de la disolución total de agua.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde la disolución contiene aproximadamente 1% en peso de la disolución total de agua.