Sistema de cápsula blanda sin gelatina.

Sistema de cápsula blanda para encapsular compuestos químicos,

incluyendo dicha cápsula: una cubierta que comprende un almidón modificado o un almidón de patata natural y un carragenano gelificante, en el que una razón de peso con respecto a peso de almidón con respecto a carragenano es de entre 1,5 y 1 y entre 5 y 1; y

un producto de relleno que comprende al menos un principio activo disuelto o disperso en al menos un portador, teniendo el producto de relleno un pH mayor que 7,5, comprendiendo dicho producto de relleno:

un principio activo ácido y un agente alcalino suficiente para neutralizar parcialmente una parte de dicho principio activo ácido formando un equilibrio entre dicho principio activo ácido, y la sal de dicho principio activo ácido y el agente alcalino,

con la condición que el producto de relleno no sea una composición líquida que comprende (i) ibuprofeno potásico, (ii) agua y (iii) etanol, en el que la cantidad de ibuprofeno potásico disuelto en el producto de relleno está en el intervalo de aproximadamente el 60 a aproximadamente el 90% en peso, el peso total de los componentes (i), (ii) y (iii) en el producto de relleno es de al menos aproximadamente el 95%, y el producto de relleno es vertible a 25ºC.

Sistema de cápsula blanda sin gelatina.

Campo técnico La presente invención se refiere a un sistema para encapsular determinados materiales que tradicionalmente son difíciles o imposibles de encapsular en cápsulas de gelatina. Más específicamente, la invención se refiere a un sistema para encapsular formulaciones líquidas altamente básicas en un cápsula blanda sin gelatina.

Antecedentes de la invención La experiencia ha demostrado hace mucho tiempo que pueden envasarse productos farmacéuticos u otros artículos para consumo animal o humano de manera conveniente y segura en una cubierta de gelatina dura o blanda (gel blando) . La gelatina es un componente alimenticio proteico sustancialmente puro, obtenido mediante la desnaturalización térmica del colágeno, que es el material estructural más común y la proteína más común en animales. La gelatina forma geles térmicamente reversibles con agua y la temperatura de fusión del gel (<35º C) es inferior a la temperatura corporal humana (37º C) , lo que proporciona a los productos de gelatina propiedades únicas, tales como estados de transición sol-gel reversibles a temperaturas cercanas a las fisiológicas.

La gelatina es una proteína anfótera con un punto isoiónico de entre 5 y 9, dependiendo del material de partida y del método de fabricación. La gelatina tipo A, con un punto isoiónico de 7 a 9, se deriva del colágeno con pretratamiento ácido. La gelatina tipo B, con un punto isoiónico de 4, 8 a 5, 2, es el resultado del pretratamiento alcalino del colágeno. Como su proteína original, el colágeno, la gelatina es única porque contiene, aproximadamente, el 16% de prolina, el 26% de glicina y el 18% de nitrógeno. La gelatina no es un alimento proteico completo debido a que el aminoácido esencial triptófano está ausente y el aminoácido metionina está presente sólo en un nivel bajo.

Existe un gran número de procedimientos usados en la fabricación de gelatina y los materiales de partida de los que se deriva, que incluyen hueso desmineralizado, piel de cerdo, piel de vaca y pescado. La gelatina puede derivarse de cualquier material comestible que contenga colágeno. Por razones de economía, la gelatina puede derivarse de la manera más práctica de fuentes de colágeno que normalmente requerirían refino antes de su consumo o que en cualquier caso constituirían material de desecho que contiene proteínas destinado para piensos, fertilizantes agrícolas o para otras industrias.

Las cápsulas de gelatina se dividen tradicionalmente en dos grupos generales; cápsulas de gelatina de cubierta dura y cápsulas de gelatina blanda (geles blandos) . En las cápsulas de gelatina de cubierta dura, la cápsula está en equilibrio con una humedad relativa inferior al 20%; se formulan con una razón baja de plastificante seco con respecto a gelatina seca (cantidades bajas de plastificante) ; y se preparan tradicionalmente de dos cubiertas telescópicas, que actúan conjuntamente, formadas de manera separada. Por otro lado, los geles blandos están lo más comúnmente en equilibrio con una humedad relativa de entre el 20% y el 30%, se formulan con una razón alta de plastificante seco con respecto a gelatina seca (cantidades mayores de plastificante) ; y se forman tradicionalmente en un procedimiento unitario tal como el procedimiento de encapsulación mediante boquilla giratoria descrito más adelante.

Se conocen ampliamente geles blandos o cápsulas blandas de una pieza rellenas y se han usado durante muchos años y para una variedad de fines y pueden retener un material de relleno líquido. El material de relleno puede variar desde adhesivos industriales hasta aceites de baño. Más comúnmente, los geles blandos se usan para encerrar o contener materiales consumibles tales como vitaminas y productos farmacéuticos en un portador o vehículo líquido.

La encapsulación dentro de una cápsula blanda de una disolución o dispersión de un agente farmacéutico o nutricional en un portador líquido ofrece muchas ventajas con respecto a otras formas farmacéuticas, tales como comprimidos sólidos recubiertos o no recubiertos, fabricados por compresión, o preparaciones líquidas a granel. La encapsulación de una disolución o dispersión permite la administración precisa de una dosis unitaria, una ventaja que se hace especialmente importante cuando deben administrarse cantidades relativamente pequeñas del principio activo, como en el caso de determinadas hormonas. Tal uniformidad es más difícil de lograr mediante un procedimiento de preparación de comprimidos en el que los sólidos deben mezclarse y comprimirse uniformemente, o mediante la incorporación de la dosis total de principio activo en un portador líquido a granel que debe pesarse antes de cada administración oral.

La encapsulación de fármacos en cápsulas blandas proporciona además la posibilidad de mejorar la biodisponibilidad de agentes farmacéuticos. Los principios activos se liberan rápidamente en forma líquida tan pronto como la cubierta se rompe. No es necesaria la disgregación completa de la cápsula para que los principios activos queden disponibles para la absorción, a diferencia del caso de composiciones en comprimidos. Además, pueden dispersarse principios activos relativamente insolubles en un portador líquido para proporcionar una absorción más rápida. Un ejemplo típico implica una disolución de un fármaco hidrófobo en un disolvente hidrófilo. Tras la ingestión, la cubierta se rompe en el estómago y la disolución hidrófila se disuelve en el jugo gástrico. Los compuestos solubles en ácido se mantienen en disolución y están disponibles fácilmente para su rápida absorción. Los compuestos insolubles en ácido pueden precipitar temporalmente, en forma de una dispersión de partículas finas, pero luego vuelven a disolverse rápidamente para dar una disolución con buena biodisponibilidad.

Las cápsulas blandas, lo más comúnmente cápsulas de gelatina blanda, proporcionan una forma farmacéutica que los pacientes aceptan fácilmente, puesto que las cápsulas son fáciles de tragar y no necesitan la adición de saborizantes con el fin de enmascarar el sabor desagradable del principio activo. Los pacientes también pueden transportar más fácilmente las cápsulas blandas que los líquidos a granel, puesto que sólo es necesario extraer del envase el número requerido de dosis.

Tradicionalmente, las cápsulas de cubierta tanto blanda como dura se han fabricado usando gelatina de mamífero como material de elección para producir la envoltura de la cápsula. El procedimiento mediante boquilla giratoria desarrollado por Robert Scherer en 1933 para producir cápsulas blandas de una pieza utiliza las propiedades únicas de la gelatina para permitir un procedimiento de fabricación de cápsulas blandas continuo. El sistema de encapsulación de la invención dado a conocer en esta solicitud de patente es especialmente útil en el método mediante boquilla giratoria de fabricación de cápsulas blandas.

La fabricación convencional de cápsulas blandas usando el procedimiento mediante boquilla giratoria utiliza gelatina de mamífero en un procedimiento bien conocido por los expertos en la técnica. Se combinan gránulos de gelatina seca con agua y plastificantes adecuados y entonces se mezcla la combinación y se calienta a vacío para formar una masa de gelatina fundida. La masa de gelatina se mantiene en su estado fundido mientras que se le da forma o moldea por colada en películas o cintas sobre tambores o ruedas de moldeo por colada. Se alimentan las películas o cintas bajo una cuña y entre boquillas de encapsulación giratorias. Dentro de las boquillas de encapsulación, se forman simultáneamente las cápsulas, en cavidades en las boquillas, a partir de las películas o cintas, luego se llenan, se cortan y se sellan. Los sellos se forman mediante una combinación de presión y calor cuando la cápsula se llena y se corta. La fabricación de cápsulas de gelatina blanda mediante boquilla giratoria se da a conocer en detalle en The Theor y and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman, Lieberman y Kanig, Editors) , 3ª edición, publicado por Lea & Febiger. También puede encontrarse una buena descripción de técnicas de encapsulación en gelatina en el documento WO 98/42294 (PCT/GB98/00830) .

Las formulaciones de gelatina usadas para producir películas adecuadas para preparar cápsulas dentro del procedimiento mediante boquilla giratoria normalmente contienen entre el 25% y el 45% en peso de gelatina de mamífero. Los niveles inferiores al 25% en peso tienden a conducir a un mal sellado de la cápsula.... [Seguir leyendo]

1. Sistema de cápsula blanda para encapsular compuestos químicos, incluyendo dicha cápsula:

una cubierta que comprende un almidón modificado o un almidón de patata natural y un carragenano gelificante, en el que una razón de peso con respecto a peso de almidón con respecto a carragenano es de entre 1, 5 y 1 y entre 5 y 1; y un producto de relleno que comprende al menos un principio activo disuelto o disperso en al menos un portador, teniendo el producto de relleno un pH mayor que 7, 5, comprendiendo dicho producto de relleno:

un principio activo ácido y un agente alcalino suficiente para neutralizar parcialmente una parte de dicho principio activo ácido formando un equilibrio entre dicho principio activo ácido, y la sal de dicho principio activo ácido y el agente alcalino, con la condición que el producto de relleno no sea una composición líquida que comprende (i) ibuprofeno potásico, (ii) agua y (iii) etanol, en el que la cantidad de ibuprofeno potásico disuelto en el producto de relleno está en el intervalo de aproximadamente el 60 a aproximadamente el 90% en peso, el peso total de los componentes (i) , (ii) y (iii) en el producto de relleno es de al menos aproximadamente el 95%, y el producto de relleno es vertible a 25º C.

2. Sistema según la reivindicación 1, en el que dicho producto de relleno tiene un pH mayor que 8, 0.

3. Sistema según la reivindicación 1, en el que dicho producto de relleno tiene un pH de entre 8, 0 y 12, 0.

4. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha cubierta incluye además agua, un plastificante y un tampón.

5. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho almidón y dicho carragenano gelificante están en una razón de peso con respecto a peso de al menos 2 con respecto a 1.

6. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho almidón y dicho carragenano gelificante están en una razón de peso con respecto a peso de al menos 3 con respecto a 1.

7. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicho carragenano gelificante comprende iota-carragenano.

8. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicho carragenano gelificante comprende kappa-carragenano.

9. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicho carragenano gelificante comprende una mezcla de iota-carragenano y kappa-carragenano.

10. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el almidón se selecciona de almidón de tapioca hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado tratado con ácido, almidón de patata natural y almidones de maíz modificados pregelatinizados, y en el que dicho almidón tiene una temperatura de hidratación inferior a 90º C.

11. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicho principio activo es ibuprofeno.

12. Sistema según la reivindicación 11, en el que dicho ibuprofeno está presente en la cápsula en un volumen de peso con respecto a peso de al menos el 40%, basándose en el peso total de la cápsula.

13. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el principio activo es paracetamol.

14. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicho producto de relleno incluye un principio activo ácido y un agente alcalino suficiente para neutralizar parcialmente una parte de dicho principio activo ácido formando un equilibrio entre dicho principio activo ácido, y la sal de dicho principio activo ácido y el agente alcalino

15. Sistema según la reivindicación 14, en el que dicho principio activo ácido es paracetamol y dicho paracetamol está presente en la cápsula en una razón de peso con respecto a peso de al menos el 40%, basándose en el peso total de la cápsula.

16. Sistema según la reivindicación 14, en el que dicho principio activo ácido es naproxeno.

17. Sistema según la reivindicación 16, en el que dicho naproxeno está presente en la cápsula en una razón de peso con respecto a peso de al menos el 20%, basándose en el peso total de la cápsula.

18. Sistema según la reivindicación 14, en el que una cantidad de dicho agente alcalino es suficiente para neutralizar más del 40% de dicho principio activo ácido.

19. Sistema según la reivindicación 14, en el que una cantidad de dicho agente alcalino es suficiente para neutralizar más del 60% del principio activo ácido.

20. Sistema según la reivindicación 14, en el que una cantidad de dicho agente alcalino es suficiente para neutralizar más del 80% de dicho principio activo ácido.

21. Sistema según la reivindicación 14, en el que una cantidad de dicho agente alcalino es suficiente para neutralizar más del 95% del principio activo ácido.

22. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el principio activo ácido es aspirina.

23. Sistema de cápsula blanda para encapsular compuestos químicos según la reivindicación 1, en el que dicho carragenano gelificante es iota-carragenano; en el que el almidón es un almidón modificado seleccionado de almidón de tapioca hidroxipropilado, almidón de

maíz hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado tratado con ácido, almidón de patata y almidones de maíz modificados pregelatinizados, y dicho almidón tiene una temperatura de hidratación inferior a 90º C; y en el que el producto de relleno tiene un pH mayor que 8, 0.

24. Sistema de cápsula blanda para encapsular compuestos químicos según la reivindicación 1, en el que dicho almidón modificado se selecciona de almidón de tapioca hidroxipropilado, almidón de maíz

hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado tratado con ácido, almidón de patata y almidones de maíz modificados pregelatinizados, y dicho almidón tiene una temperatura de hidratación inferior a 90º C; dicho carragenano gelificante es iota-carragenano, dicha cápsula incluye además agua, un plastificante y un tampón, en el que el almidón y el iota-carragenano están en una razón de peso con respecto a peso de al menos 3 con respecto a 1; y en el que dicho producto de relleno tiene un pH de entre 8, 0 y 12, 0.

25. Sistema de cápsula blanda para encapsular compuestos químicos según la reivindicación 1, en el que la cubierta incluye una mezcla de almidones modificados seleccionados de almidón de tapioca hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado, almidón de maíz hidroxipropilado tratado con ácido, almidón de patata y almidones de maíz modificados pregelatinizados, y dicho almidón tiene una temperatura de hidratación inferior a 90º C, dicho carragenano gelificante es iota-carragenano, dicha cápsula incluye además agua, un plastificante y un tampón, en el que dicho almidón y dicho iota-carragenano están en una razón de peso con respecto a peso de al menos 3

con respecto a 1; en el que el producto de relleno tiene un pH de entre 8, 0 y 12, 0; y el principio activo ácido se selecciona de ibuprofeno, paracetamol y naproxeno.