Fabricación de cápsulas de gelatina blanda.

Una cápsula de gelatina blanda rellena de líquido, caracterizada porque la sustancia farmacológicamente activa es ciclosporina A y la cubierta de la cápsula contiene un componente migrable (distinto de glicerol) que también está presente en el relleno de la cápsula,

y dicho componente migrable es un disolvente no volátil, farmacéuticamente aceptable que es capaz de mezclarse con o formar una solución sólida con la gelatina.

Fabricación de cápsulas de gelatina blanda.

La presente invención se refiere a cápsulas de gelatina blanda que tienen una cubierta de cápsula hecha de gelatina, agentes plastificantes, en particular 1,2-propilenglicol, y opcionalmente otros materiales auxiliares, y un relleno de cápsula que contiene disolvente, adyuvantes y ciclosporina A en calidad de sustancia farmacológicamente activa. La invención además se refiere a un procedimiento para preparar dichas cápsulas de gelatina blanda.

Algunas sustancias farmacológicamente activas pueden tener propiedades biofarmacéuticas y/o fisicoquímicas que hacen que sean difíciles de formular en formulaciones comercialmente aceptables. Sin embargo dichas sustancias se pueden administrar convenientemente en forma líquida, por ejemplo, en un medio vehículo complejo compuesto de varios componentes. Disolventes tales como el 1,2-propilenglicol y dimetil-isosorbide tienen un gran potencial en dichos medios vehículo. El medio vehículo se puede diseñar para que forme una emulsión en el estómago facilitando de esta forma la absorción de la sustancia farmacológicamente activa. El medio vehículo puede tener que ser preparado de forma precisa e incluso ligeras variaciones en la composición pueden no ser toleradas sin afectar irreversiblemente al sistema, y destruir sus propiedades beneficiosas. Así las propiedades solubilizantes del relleno de la cápsula pueden cambiar y la sustancia activa precipita. Este procedimiento de precipitación puede ser irreversible, y el paciente está subdosificado. Las propiedades emulsionantes del relleno de la cápsula pueden cambiar, y cuando se administra, puede no formarse una emulsión en el estómago y la sustancia farmacológicamente activa no se absorbe correctamente o de forma reproducible.

La encapsulación de dichas formulaciones líquidas en cápsulas de gelatina blanda ofrece potencialmente un modo muy conveniente de administrar dichas sustancias farmacológicamente activas. Sin embargo, la fabricación de cápsulas de gelatina blanda rellenas de líquido comercialmente aceptables está llena de dificultades que restringen la disponibilidad del enfoque. Así, durante la fabricación, la cubierta de la cápsula se forma a partir de bandas de gelatina blanda y las cápsulas húmedas resultantes se secan. Durante esta etapa o incluso después, se ha encontrado que los componentes en el relleno de la cápsula pueden migrar a la cubierta de la cápsula y vice versa, cambiando así la composición del relleno de la cápsula al menos en la región límite cerca de la interfase del relleno de la cápsula y la cubierta de la cápsula, con el resultado de que se pierden las propiedades beneficiosas del relleno de la cápsula.

En años recientes se han desarrollado preconcentrados en microemulsiones como medios vehículo para sustancias activas que son poco solubles en agua, cuyos preconcentrados en microemulsiones presentan una marcada mejora en la biodisponibilidad. Se han descrito ejemplos de dichos preconcentrados en microemulsión, por ejemplo, en la solicitud de patente de Reino Unido nº 2.222.770 A (equivalente a DE-A-3930928) para la sustancia activa ciclosporina. Los preconcentrados en microemulsiones constan de una fase hidrófila, una fase lipófila y un agente tensioactivo. Como fase hidrófila se ha mencionado expresamente y también se ha usado en los ejemplos propilenglicol, y más específicamente 1,2-propilenglicol. La solicitud de patente de Reino Unido nº 2.222.770 A menciona, como una forma de aplicación de los preconcentrados en microemulsiones, además de cápsulas de gelatina dura, también cápsulas de gelatina blanda así como otras formas aplicables vía parenteral o tópica; véase página 13, líneas 16-25. Se ha encontrado que los preconcentrados en microemulsiones que comprenden 1,2-propilenglicol como la fase hidrófila en cápsulas de gelatina blanda son propensos a la migración del 1,2-propilenglicol a la cubierta de la cápsula desde el relleno de la cápsula. No sólo se produjo el ablandamiento de la cubierta de la cápsula, si no también una destrucción de los preconcentrados en microemulsiones, porque el componente hidrófilo se extrajo de éstos.

Puesto que el propilenglicol, y más específicamente el 1,2-propilenglicol, es un buen disolvente hidrófilo, sería conveniente emplear este disolvente también para la preparación de rellenos de cápsula. Es cierto, que se pueden preparar fácilmente dichas cápsulas de gelatina en las que, por ejemplo, se usa glicerol o sorbitol como el plastificante para la cubierta de la cápsula. Sin embargo, dichas cápsulas de gelatina blanda no son estables, puesto que con el paso del tiempo el propilenglicol migra a la cubierta de la cápsula desde el relleno de la cápsula de forma que las cápsulas se volverán poco sólidas. Además, dichas cápsulas ablandadas sufrirán deformación, porque debido a la migración de parte del disolvente a la cubierta de la cápsula desde el relleno de la cápsula habrá una disminución de volumen y una reducción de presión en el interior de la cápsula.

Ahora se ha encontrado que la migración de, p. ej., 1,2-propilenglicol, se puede impedir usando este componente en la composición de la banda de gelatina con el resultado de que está presente en la cubierta de la cápsula. Sin embargo, también hemos experimentado dificultades en la fabricación comercial de cápsulas de gelatina blanda que contienen 1,2-propilenglicol.

En el documento EP-B-0121321 se han descrito cápsulas de gelatina blanda en las que al menos se ha disuelto o suspendido una sustancia farmacológicamente activa en un polietilenglicol líquido, comprendiendo la cápsula gelatina, un plastificante para ésta y un compuesto para evitar la fragilidad y dicho compuesto es una mezcla que comprende sorbitol y al menos un sorbitán. Si se desea, se añaden alcoholes que tienen varios grupos hidroxilo a la cubierta de la cápsula como el compuesto para evitar la fragilidad. Como alcoholes polihídricos adecuados para este propósito se han mencionado el glicerol, sorbitol y propilenglicol. Además esta memoria descriptiva de patente menciona que el relleno de la cápsula también puede contener dichos alcoholes que comprenden varios grupos hidroxilo. Otra vez se han descrito el glicerol, sorbitol y propilenglicol. Sin embargo, es manifiesto que en los ejemplos el glicerol se ha usado exclusivamente para el relleno de la cápsula así como para la cubierta de la cápsula. Esto puede ser debido al hecho de que el intento de sustituir el glicerol por propilenglicol en la cubierta de la cápsula falló. Aunque el propilenglicol es básicamente adecuado como un plastificante para gelatina, en la fabricación comercial a gran escala de dichas cápsulas de gelatina blanda de acuerdo con el llamado Proceso de Troquelado Rotatorio las bandas de gelatina una vez vertidas en los tambores de refrigeración, sólo se pueden sacar con dificultad de los tambores de refrigeración y pasar a los rodillos de moldeo donde se realiza la encapsulación. La razón de esto es que las bandas de gelatina que contienen propilenglicol como plastificante son sustancialmente más pegajosas que las que contienen glicerol o sorbitol como plastificante. Por esta razón las cápsulas de gelatina blanda que tienen una cubierta de cápsula que comprende gelatina y propilenglicol como un plastificante no se han introducido nunca en la práctica.

En el documento EP-B-0257386 se han descrito cápsulas de gelatina que en el relleno de la cápsula contienen una mezcla de disolventes que contiene al menos 5% en peso de etanol y al menos 20% en peso de uno o más glicéridos parciales de ácidos grasos que tienen de 6 a 18 átomos de carbono. En la descripción se ha mencionado que la cubierta de la cápsula puede contener glicerol, propilenglicol, sorbitol y sorbitanes como el plastificante. Sin embargo, otra vez sólo se usaron el glicerol, sorbitol y sorbitanes en la cubierta de la cápsula, porque el propilenglicol da como resultado la pegajosidad indeseable antes descrita.

Puesto que el uso como un plastificante del propilenglicol en la cubierta de la cápsula da como resultado dificultades en la fabricación de cápsulas de gelatina blanda de acuerdo con el Proceso de Troquelado Rotatorio, hay una necesidad de desarrollar un procedimiento en el que la fabricación de cápsulas de gelatina blanda de acuerdo con el Proceso de Troquelado Rotatorio sea posible incluso en el caso en el que la cubierta de la cápsula contenga un componente que conduzca a pegajosidad, p. ej. 1,2-propilenglicol.

Sorprendentemente se ha encontrado... [Seguir leyendo]

1. Una cápsula de gelatina blanda rellena de líquido, caracterizada porque la sustancia farmacológicamente activa es ciclosporina A y la cubierta de la cápsula contiene un componente migrable (distinto de glicerol) que también está presente en el relleno de la cápsula, y dicho componente migrable es un disolvente no volátil, farmacéuticamente aceptable que es capaz de mezclarse con o formar una solución sólida con la gelatina.

2. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el componente migrable es un éter de alcohol tetrahidrofurfurílico, dietilenglicol-monoetil-éter, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilisosorbide, polietilenglicol o propilenglicol.

3. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el componente migrable es 1,2-propilenglicol.

4. Una cápsula de gelatina blanda de la reivindicación 1, que tiene una cubierta de cápsula que comprende gelatina, plastificantes y, si es desea o se requiere, otros agentes auxiliares, y un relleno de la cápsula que contiene un disolvente, en la que el disolvente es al menos parcialmente 1,2-propilenglicol, pero no predominantemente polietilenglicol, caracterizada porque la cubierta de la cápsula contiene 1,2-propilenglicol.

5. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el relleno de la cápsula contiene un componen lipofílico.

6. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el relleno de la cápsula contiene un tensioactivo.

7. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el relleno de la cápsula es capaz de formar una emulsión tras mezclarla con agua.

8. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el relleno de la cápsula está en forma de un preconcentrado en microemulsión que contiene 1.2-propilenglicol como componente hidrofílico y migrable.

9. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el relleno de la cápsula contiene al menos 5% en peso de componente migrable.

10. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la cubierta de la cápsula contiene de 2 a 40% en peso de componente migrable.

11. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque el relleno de la cápsula secado contiene etanol.

12. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la cubierta de la cápsula secada contiene hasta 32% en peso de componente migrable.

13. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la cubierta de la cápsula secada contiene entre 10 y 32% en peso de componente migrable.

14. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la cubierta de la cápsula también contiene glicerol.

15. Una cápsula de gelatina blanda de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que contiene una sustancia farmacológicamente activa que tiene una solubilidad en agua menor que 1%.

16. Un procedimiento para encapsular una mezcla líquida en gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda, en el que un componente de la mezcla tiene propensión a migrar a gelatina, caracterizado porque la sustancia farmacológicamente activa es ciclosporina A y la composición de gelatina utilizada en el procedimiento de encapsulación contiene también dicho componente migrable, y dicho componente migrable es distinto de glicerol.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, que incluye cualquiera de las características según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.