Una composición en forma de emulsión para la administración terapéutica que comprende:

a) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica;

b) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica;

donde el agente de transferencia electrónica se selecciona entre el grupo formado por hidroxicromanos, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas o racémicas; quinoles siendo las formas reducidas de la vitamina K1 y la ubiquinona; hidroxicarotenoides; y ácido ascórbico; y donde la relación molar entre el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica está comprendida en el rango de 85:15 a 65:35; y c) un portador adecuado.

Formulación que contiene derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia electrónica La invención se refiere a una formulación en forma de emulsión terapéutica que contiene derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia monoelectrónica y derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia dielectrónica.

La invención también se refiere al uso de un agente tensioactivo para incrementar la actividad superficial y la detergencia de una composición.

En esta especificación, cuando se hace referencia o se discute un documento, acto o tema que incluya un conocimiento, esta referencia o discusión no se debe interpretar como una admisión de que el documento, acto o tema que incluye un conocimiento, o cualquiera de sus combinaciones en la fecha de prioridad:

(a) formara parte del conocimiento general; o

(b) fuera considerado relevante para intentar solucionar cualquier problema con el que esté relacionado esta especificación.

Mientras que la siguiente discusión se refiere al tocoferol y la terapia dérmica, también se sobreentiende que los mismos principios se aplican a cualquier solicitud en la que se pueda utilizar una formulación terapéutica que contenga agentes de transferencia electrónica.

EP-A-798 305 se refiere a un fosfato de tocoferilo altamente purificado y/o a una de sus sales, donde un difosfato de P, P'-bistocoferilo y/o una de sus sales está contenida en una proporción no superior al 3% en peso en función del peso.

En WO 00/71094 se describe una composición cosmética para incrementar la tasa de exfoliación en la piel de mamíferos que comprende una cantidad eficaz de al menos un derivado del ácido ascórbico seleccionado entre el grupo formado por ésteres, sales y mezclas de este en un medio farmacéuticamente aceptable para la aplicación tópica.

La piel es el órgano más grande del cuerpo y funciona, entre otras cosas, para proteger los órganos internos contra sustancias externas peligrosas de origen químico, físico o patológico. La piel normal está compuesta por una epidermis externa que cubre las capas subdérmicas, donde cada capa comprende secciones diferentes. La capa córnea externa de la epidermis posee propiedades de resistencia, flexibilidad, impedancia eléctrica elevada y sequedad que retarda la penetración y proliferación de microorganismos. La capa córnea protectora se forma por migración de queratinocitos en estado de maduración que se forman en la unión de la dermis y la epidermis.

La vitamina E (tocoferol) es una parte esencial de la dinámica de la piel y se sabe que es muy importante para la salud de la piel, manifestando su deficiencia como una piel delicada, escamosa y cornificada, epidermis engrosada, escamación, lesiones, infección crónica, inflación y eritema. La vitamina E es el principal agente liposoluble natural que protege la piel contra el estrés y es el principal agente liposoluble que protege los lípidos de la membrana celular contra la peroxidación.

La piel está sometida a estrés constante ya que está expuesta a los elementos del día a día – el sol, el viento y el agua. Como consecuencia, es habitual que muchos productos para la higiene personal de uso tópico, tales como lociones, cremas hidratantes, champú y acondicionadores, contengan vitamina E en varias formas para ayudar a mantener la salud de la piel. Para ayudar a mantener la salud de la piel, es necesario que la vitamina E alcance el área diana de la dermis. El método más directo para conseguir este objetivo es aplicar una formulación tópica sobre el área afectada. Sin embargo, la aplicación tópica de vitamina E sobre la piel utilizando las formulaciones actuales tiene un éxito variable debido a que la piel es capaz de crear una barrera impenetrable para muchos elementos exteriores. Es crucial garantizar la penetración de la vitamina E a través de la epidermis hasta la dermis.

Se evita utilizar tocoferol libre ya que es inestable, por lo tanto, se deben encontrar derivados adecuados de este. En el canal alimentario, se ha descubierto que existe actividad lipasa que libera el tocoferol libre de los ésteres de tocoferol, normalmente el éster acetato. Esta actividad lipasa permite utilizar acetato de tocoferilo como fuente nutricional de vitamina E.

En cambio, la superficie de la piel es deficiente en actividad lipasa a menos que esté infectada con microorganismos que sean capaces de digerir excreciones sebáceas. Por lo tanto, el acetato de tocoferilo se debe difundir primero a través de la epidermis hasta la dermis vital, donde las células tienen una actividad lipasa muy limitada que libera la vitamina E. Se cree que las formulaciones de uso tópico que emplean acetato de tocoferol no han sido capaces de suministrar tocoferol de forma adecuada a través de las capas epidérmicas y, por lo tanto, proporcionan poco beneficio. Debido a que el acetato de tocoferilo es un material lipídico que necesita ser formulado con una emulsión de aceite en agua, la absorción de este tipo de formulación está lejos de ser óptima.

La epidermis es permeable a sustancias hidrosolubles tales como fosfato de tocoferilo. Hasta ahora, los productores de formulaciones que contenían fosfato de tocoferilo utilizaban fosfato de monotocoferilo aislado de la mezcla producida durante la fosforilación. La fosforilación se suele conseguir utilizando oxicloruro de fósforo. El producto se purificaba porque se creía que los subproductos perjudicaban la eficacia del fosfato de monotocoferilo ya que no todos los subproductos eran hidrosolubles. Los efectos perjudiciales percibidos se consideraron suficientemente significativos para justificar el coste de procesos de purificación complicados. Normalmente, la purificación se lleva a cabo utilizando etanol para extraer el fosfato de ditocoferilo y subproductos de tocoferol libre.

Se ha descubierto que el uso de un producto terapéutico de fosforilación que sea un agente de transferencia electrónica no purificado o semipurificado es eficaz. En particular, los derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia dielectrónica no hidrosolubles no presentan ningún efecto perjudicial sobre la eficacia del producto terapéutico y pueden incluso proporcionar un efecto sinérgico que dé como resultado propiedades beneficiosas que incrementen la penetración dérmica y/o la eficacia de los derivados de tipo fosfato de agentes de transferencia monoelectrónica.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición de tipo emulsión para la administración terapéutica que comprende los siguientes componentes:

a) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica;

b) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica;

donde la cantidad de derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica no es menos de equimolecular respecto a la cantidad de derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica donde el agente de transferencia electrónica se selecciona entre el grupo formado por hidroxicromanos, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas o racémicas; quinoles siendo las formas reducidas de la vitamina K1 y la ubiquinona; hidroxicarotenoides; y ácido ascórbico; y donde la relación molar entre el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica está comprendida en el rango de 85:15 a 65:35; y c) un portador adecuado.

De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona el uso de un tensioactivo seleccionado entre el grupo formado por fosfato de monotocoferilo, una de sus sales o mezclas para incrementar la actividad superficial y la detergencia de una composición de acuerdo con la invención, donde el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica es fosfato de monotocoferilo, una de sus sales o mezclas.

El término “agente de transferencia electrónica” se utiliza en la presente para hacer referencia a la clase de compuestos químicos que se pueden fosforilar y que (en la forma no fosforilada) pueden aceptar un electrón para generar un radical molecular relativamente estable o aceptar dos electrones para permitir que el compuesto participe en un sistema redox reversible. Los compuestos que actúan como agentes de transferencia electrónica que se pueden fosforilar son hidroxicromanos incluidos el alfa-, beta-y gamma-tocoferol, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas... [Seguir leyendo]

1. Una composición en forma de emulsión para la administración terapéutica que comprende:

a) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica;

b) al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica;

donde el agente de transferencia electrónica se selecciona entre el grupo formado por hidroxicromanos, tocoles y tocotrienoles en formas enantioméricas o racémicas; quinoles siendo las formas reducidas de la vitamina K1 y la ubiquinona; hidroxicarotenoides; y ácido ascórbico; y donde la relación molar entre el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica está comprendida en el rango de 85:15 a 65:35; y c) un portador adecuado.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica se derivan de alfa-tocoferol.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica es fosfato de monotocoferilo, una de sus sales o mezclas.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente de transferencia electrónica es tocoferol.

5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia electrónica existe en forma de un ácido de fosfato libre, una sal de este, un éster difosfato que incluye dos moléculas de agente de transferencia electrónica, un éster mixto que incluye dos agentes de transferencia electrónica diferentes o un compuesto fosfatidilo en el que el oxígeno del fosfato libre forma un enlace con un grupo alquilo o alquilo sustituido.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, donde el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia electrónica es una sal de fosfato de monotocoferol que se selecciona entre el grupo formado por las sales de disodio, dipotasio, dilitio, dimagnesio, monosodio, monopotasio, monolitio y monomagnesio

o sus mezclas.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, donde el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia electrónica es una sal de fosfato de ditocoferilo que se selecciona entre el grupo formado por las sales de sodio, potasio, litio y magnesio.

8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el derivado fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado fosfato del agente de transferencia dielectrónica forman un complejo con un reactivo acomplejante seleccionado entre surfactantes anfóteros, surfactantes catiónicos, aminoácidos con grupos funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos.

9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de una formulación ingerible seleccionada del grupo formado por cápsulas, formulaciones para niños, piensos enterales, alimentos nutracéuticos y funcionales.

10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en una forma adecuada para la aplicación tópica.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10 en forma de un champú, un acondicionador, una crema hidratante o una loción.

12. Un proceso para preparar una composición terapéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende los siguientes pasos:

(d) fosforilar uno o más agentes de transferencia electrónica utilizando P4O10 para formar una mezcla de al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia monoelectrónica y al menos un derivado de tipo fosfato de un agente de transferencia dielectrónica; y (e) combinar la mezcla del derivado de tipo fosfato del agente de transferencia monoelectrónica y el derivado de tipo fosfato del agente de transferencia dielectrónica con un portador adecuado.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el agente de transferencia electrónica es tocoferol.

14. El uso de un tensioactivo seleccionado del grupo formado por fosfato de monotocoferilo, una de sus sales o mezclas para incrementar la actividad superficial y la detergencia de una composición como la definida en la reivindicación 3.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha tenido mucho cuidado en la compilación de las referencias, no pueden exluirse errores u omisiones y la EPO declina responsabilidades por este asunto.

Documentos de patentes citadas en la descripción * EP 798305 A [0005] * WO 0071094 A [0006]