Una formulación tópica de alcaloide, que comprende el producto de reacción de:

(i) un alcaloide que tiene un grupo amino terciario; con (ii) uno o más derivados fosfato de uno o más agentes de transferencia de electrones que es una mezcla de fosfato de monotocoferilo y fosfato de ditocoferilo, donde el término "derivados fosfato" no incluye complejos de los derivados fosfato con un agente de formación de complejos seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos anfóteros, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos

Campo de la invención

La presente invención se dirige a formulaciones tópicas específicas de alcaloide, que comprenden uno o más alcaloides y uno o más derivados de fosfato de agentes de transferencia de electrones.

Antecedentes de la invención

En esta memoria descriptiva, donde un documento, acción o artículo de conocimiento se menciona o se describe, esta referencia o descripción no es una admisión de que el documento, acción o artículo de conocimiento o cualquiera de sus combinaciones estaba en la fecha de prioridad: parte del conocimiento general común, o se sabía que eran relevantes para un intento de resolver cualquier problema al que esta memoria descriptiva se refiera

Alcaloides

Existe una larga historia del uso de alcaloides en medicina. Estos compuestos se extrajeron originalmente de plantas e incluyen compuestos nitrogenados que tienen efectos fisiológicos sobre los seres humanos como fármacos y venenos. El término "alcaloides" como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones incluye todos los compuestos activos naturales y sintéticos que contienen sustituyentes de aminas primarios, secundarios o terciarios. La amina puede estar incorporada en uno o dos anillos, pero también están incluidas estructuras no cíclicas. Por ejemplo, esto incluye:

• aminas terciarias que:

- son alicíclicas con el átomo de nitrógeno como un miembro común de tres anillos (por ejemplo) morfina, atropina, quinina), o

- son cíclicas donde el nitrógeno se incorpora en un único anillo y se alquila (por ejemplo nicotina, fenspirida), o

- no tienen estructura cíclica que incorpore el nitrógeno (por ejemplo flurazepam);

• aminas secundarias donde el nitrógeno está incorporado en una estructura alicíclica (por ejemplo conlina, fendilina)

o una estructura lineal (por ejemplo epinefrina);

• aminas primarias (por ejemplo efidrina);

• piridinas (por ejemplo nicotina);

• derivados de metamidina;

• quinolinas (por ejemplo cinconina); y

• guanidinas (por ejemplo arginina).

La mayoría de los alcaloides no son solubles en agua pero son solubles en disolventes orgánicos. Sin embargo, todos los alcaloides son básicos y se combinarán con ácidos para formar sales cristalinas que son usualmente al menos parcialmente solubles en agua. Típicamente, los alcaloides se administran en forma de sales, bien por vía oral o bien mediante inyección intravenosa. Los alcaloides son una clase de fármacos que no se administran comúnmente por vía transdérmica debido a que la naturaleza hidrófila de las sales usualmente limita el transporte transdérmico. Morfina y atropina son ejemplos de alcaloides clínicamente útiles que no se administran por vía transdérmica. Además, es deseable mejorar la administración oral de alcaloides ya que algunos de ellos se cree que actúan a través del sistema linfático.

Administración tópica

La administración tópica se refiere a la aplicación de un fármaco directamente a una parte del cuerpo e incluye administración transdérmica (aplicación a la piel) y administración bucal (aplicación al interior de la boca).

La piel es el mayor órgano del cuerpo y su función es proteger los órganos internos de los peligros externos químicos, físicos y patológicos. La piel normal se divide en tres capas: la epidermis, la dermis, y tejido subcutáneo. La capa cornificada más externa de la epidermis, el estrato córneo, posee propiedades de resistencia, flexibilidad, alta impedancia eléctrica y sequedad que retrasa la penetración y proliferación de microorganismos. El estrato córneo también es la barrera principal para la absorción transdérmica de fármacos.

La técnica de administración transdérmica incluye la aplicación de fármacos en estado puro o en forma de formulaciones que típicamente incluyen sustancias que potencian la velocidad de transporte a través de la piel. Históricamente la administración transdérmica era en forma de ungüentos, cremas, cataplasmas y emplastes para proporcionar el contacto eficaz con la piel. Más recientemente, la tecnología se ha mejorado convirtiendo el emplaste en un "parche" que tiene mejor adhesión a la piel y control mejorado sobre la velocidad de transporte.

Se ha reconocido que la administración transdérmica ofrece varios beneficios potenciales que incluyen alcanzar niveles en sangre similares a los logrados por la infusión intravenosa lenta pero sin sus inconvenientes; mejor control de la absorción y el metabolismo comparados con la administración oral; la continuidad del efecto del fármaco especialmente de fármacos con cortas semividas; eficacia equivalente con la dosificación del fármaco reducida debido a la derivación de la eliminación del primer paso hepático; menor riesgo de baja o excesiva dosificación; y mejor cumplimiento del tratamiento por parte del paciente mediante la simplificación de un régimen de dosificación.

No todo fármaco se puede administrar por vía transdérmica a una velocidad suficientemente alta como para lograr niveles en sangre que son terapéuticamente beneficiosos para medicación sistémica. Fármacos con pesos y tamaños moleculares similares por ejemplo se pueden absorber a través de la piel a diferentes velocidades. Los potenciadores de piel y diversas técnicas de formulación se han desarrollado para mejorar la absorción del fármaco a través de la piel. Pero surgido una preocupación con respecto al riesgo a largo plazo debido a que el incremento de la permeabilidad del fármaco se logra con el coste de dañar una capa de la piel de fundamental importancia.

Las estrategias actuales para mejorar la terapia transdérmica no han sido exitosas de forma universal y existe un márgen de mejora adicional. En particular, existe una necesidad de uso de sistemas de administración transdérmica capaces de administrar alcaloides.

También se ha incrementado el interés en la administración bucal ya que este método de administración evita el metabolismo por el hígado que puede ser un problema cuando los fármacos se administran por vía oral. Típicamente, el fármaco se formula en una pastilla para chupar que se coloca bajo la lengua. El revestimiento de la boca no tiene un equivalente del estrato córneo sobre la piel por lo que no es tan difícil administrar fármacos por administración bucal, pero este método de administración no se usa de manera común debido a que la velocidad de transporte puede ser baja, logrando un resultado ineficaz si las membranas bucales que no permiten la permeación

o transporte activo. Se han realizado esfuerzos en el pasado para mejorar la administración tópica de fármacos. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional nº PCT/AU03/00998 describe un vehículo para compuestos farmacéuticos en los que el vehículo comprende un complejo de un derivado fosfato de un compuesto farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, fosfatos de tocoferilo de ácido laurilaminodipropiónico. El documento PCT/AU03/00998 describe que el fosfato de tocoferilo forma un complejo con un agente de formación de complejos seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos anfóteros, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos. Se ha mostrado que este vehículo mejora la administración tópica de testosterona, estrógeno, atropina y morfina. Sin embargo, en relación con la morfina y la atropina, se deseaba una mejora adicional en la penetración en la piel.

Administración oral

Muchos fármacos se administran por vía oral, pero un gran número de fármacos potencialmente útiles se rechazan debido a son incapaces de pasar a través de las paredes intestinales. Se entiende que las sustancias como las grasas se transportan de manera eficaz a través de los intestinos, pero otras muchas tales como el tocoferol se transportan de manera escasa. De este modo existe una necesidad de sistemas que permitan la administración oral mejorada de alcaloides.

Técnica anterior

El documento WO 2004/091636 se refiere a un complejo de un compuesto farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en opiáceos, hormonas, anestésicos y agentes quimioterapéuticos que comprenden el producto de reacción de: (a) uno o más derivados fosfato de uno o más opiáceos, hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, anestésicos y agentes quimioterapéuticos... [Seguir leyendo]

1. Una formulación tópica de alcaloide, que comprende el producto de reacción de:

(i) un alcaloide que tiene un grupo amino terciario; con

(ii) uno o más derivados fosfato de uno o más agentes de transferencia de electrones que es una mezcla de fosfato de monotocoferilo y fosfato de ditocoferilo, donde el término "derivados fosfato" no incluye complejos de los derivados fosfato con un agente de formación de complejos seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos anfóteros, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos.

2. La formulación de alcaloide de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el alcaloide se selecciona del grupo que consiste en atropina, quinina, opiáceos que tienen un grupo amino terciario, fentanilo, nicotina, fenspirida, flurazepam y codeína.

3. La formulación de alcaloide de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la que el alcaloide es atropina o morfina.

4. La formulación de alcaloide de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es una forma seleccionada del grupo que consiste en una forma de administración dérmica o formulación transdérmica.

5. Un método para la preparación de una formulación tópica de alcaloide de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho método la etapa de hacer reaccionar el alcaloide con uno o más derivados fosfato de uno o más agentes de transferencia de electrones que es una mezcla de monofosfato de tocoferilo y fosfato de ditocoferilo, donde el término "derivados fosfato" no incluye complejos de los derivados fosfato con un agente de formación de complejos seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos anfóteros, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales de nitrógeno y proteínas ricas en estos aminoácidos.

6. Una composición farmacéutica que comprende la formulación de alcaloide como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.