COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN COMPLEJOS DE DERIVADOS DE FOSFATO DE TOCOFEROL.

Composición que comprende el producto de reacción de:

(a) uno o más derivados de fosfato de tocoferol;

y

(b) uno o más agentes complejantes seleccionados del grupo que consiste en arginina y aminas sustituidas de fórmula:

NR1R2R3

en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en R4 y R4CO, siendo R4 radicales alquilo mixto de cadena lineal o ramificada de desde C6 hasta C22;

R2 y R3 son o bien ambos R5 o bien uno R5 y uno H, eligiéndose R5 del grupo que consiste en -CH2C(O)OX, -CH2CH(OH)CH2SO3X, -CH2CH(OH)CH2OPO3X, -CH2CH2C(O)OX, -CH2CH2CH(OH)CH2SO3X o -CH2CH2CH(OH)CH2OPO3X y X es H, Na; K o alcanolamina; o

en la que cuando R1 es R4CO entonces R2 es (CH3) y R3 es -(CH2CH2)N(C2H4OH)-CH2CH2OPO3Na o R2 y R3 son ambos -(CH2CH2)N(C2H4OH)CH2COOH

Composiciones que comprenden complejos de derivados de fosfato de tocoferol.

Campo de la invención

La invención se refiere a complejos de derivados de fosfato de tocoferol.

Antecedentes de la invención

En esta memoria descriptiva, en la que se hace referencia o se discute un documento, acto o artículo de conocimiento, esta referencia o discusión no ha de tomarse como admisión de que el documento, acto o artículo de conocimiento estaba en la fecha de prioridad:

        (a)        parte de conocimiento general común; o

        (b)        que se sabe que guarda relación con un intento de resolver cualquier problema que esté relacionado con esta memoria descriptiva.

A lo largo del pasado siglo, las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) se han desarrollado y han predominado en programas de investigación de química médica. Los métodos QSAR generan modelos matemáticos para describir la función biológica de formulaciones farmacológicas. Derivar una descripción matemática de la actividad biológica se caracteriza por dos supuestos con respecto a la relación entre la estructura química y la potencia biológica de un compuesto. Lo primero es que puede transformarse la estructura química de un compuesto en descriptores numéricos relevantes para la actividad biológica de un compuesto. Lo segundo establece una relación cuantitativa entre estos descriptores matemáticos y la posible actividad biológica.

Los descriptores matemáticos son normalmente o bien fisicoquímicos, tales como pKa o coeficiente de partición, o bien subestructurales, tales como la presencia o ausencia de grupos funcionales, por ejemplo CO₂R o SH, y ayudan al químico de formulación a mejorar la solubilidad del compuesto biológicamente activo.

Esto se reconoce para girar alrededor de estrategias fundamentales que tienen como objetivo aumentar la solubilidad y la velocidad de disolución de fármacos derivados de formas farmacéuticas. Teóricamente, estas estrategias hacen que el fármaco esté más disponible para la absorción e implican técnicas tales como la adición de co-disolventes, la manipulación en estado sólido y la modificación de profármacos.

Lípidos como vehículos

Varios fármacos son más solubles en lípidos en lugar de ser solubles en agua, por tanto los lípidos han sido el vehículo de elección de tales fármacos. Los lípidos se seleccionan como vehículos para fármacos basándose en su digestibilidad. La adición de co-disolventes y tensioactivos puede facilitar la digestión aumentando la solubilización dentro del intestino y la formación de quilomicrones/VLDL por los entericitos para mejorar el transporte linfático.

Las formulaciones a base de lípidos, en particular sistemas de administración de fármaco autoemulsionantes (SEDDS) y sistemas de administración de fármaco automicroemulsionantes (SMEDDS) que utilizan mezclas isotrópicas de aceite de triglicérido, no tensioactivos y fármacos, han demostrado superar algunas de las barreras dando como resultado características de absorción mejoradas y perfiles plasmáticos más reproducibles de fármacos seleccio- nados.

Los SEDDS y SMEDDS pueden llenarse o bien en cápsulas de gelatina blanda o bien dura, que permiten una rápida emulsificación tras la liberación del contenido de la cápsula y la exposición a agitación suave en un medio acuoso. Tras la emulsificación, las gotas de aceite finas (< 5 µm de diámetro) salen rápidamente del estómago y promueven la amplia distribución del fármaco lipófilo por todo el tracto gastrointestinal. Esta distribución de gotas finas aumentan el área superficial para que el fármaco se divida en el intestino y debe mejorar teóricamente la absorción.

Derivatización

Otra estrategia para mejorar la solubilidad es derivatizar el compuesto, también conocida como formación de profármacos. Varias propiedades no deseables pueden excluir el uso de fármacos potencialmente valiosos en la práctica clínica. La derivatización se ha reconocido desde hace tiempo como un medio importante para aumentar la eficacia y la biodisponibilidad de tales fármacos. Los profármacos pueden ser de valor limitado a menos que el profármaco presente una estabilidad, solubilidad, permeabilidad adecuadas y capacidad para revertir al compuesto original una vez se ha absorbido en la circulación sistémica.

Por ejemplo, un intento temprano de dirigir este problema implicó la formación de enlaces covalentes con azúcares y polialcoholes. Sin embargo, se crearon problemas adicionales ya que el sustituyente adicional debe eliminarse entonces antes de que se genere la actividad del fármaco. Por ejemplo, el polietilenglicol succinato de tocoferol (TPGS) está vendiéndose como derivado soluble en agua de a-tocoferol. Existen indicios de que este derivado se absorbe incluso cuando la secreción de bilis está dañada. Sin embargo, el asunto de la hidrólisis del enlace éster al succinato y el metabolismo del polietilenglicol 1000 resultante no parece haberse tratado. No se ha establecido si y cuándo se hidroliza el grupo éster. Si el grupo éster no se hidroliza entonces el tocoferol no se libera y no puede actuar en el organismo. Si el éster se hidroliza entonces el siguiente asunto es si el organismo puede metabolizar el subproducto polietilenglicol y eliminarlo. Si el organismo no puede metabolizar el subproducto entonces podría existir una acumulación de subproducto lo que conduce a efectos secundarios. El producto TPGS también es inconveniente y difícil de utilizar clínicamente.

Limitaciones de estrategias actuales de solubilización de fármacos

Actualmente, QSAR sigue siendo una herramienta útil para ayudar a descubrir, cuantificar y evaluar las posibles actividades biológicas. Sin embargo, QSAR ha recibido críticas por no poder generar de manera eficaz descriptores para las características tridimensionales, tales como la hidrofobicidad y algunos efectos electrónicos de interacción de fármacos incluyendo enlaces de hidrógeno. También se sabe que QSAR es inadecuada con respecto a la descripción de diversos procesos biológicos incluyendo la absorción gastrointestinal, la distribución, el metabolismo y la excreción.

El desarrollo de estrategias de formulación con lípidos también ha sido útil, pero sólo basándose en el supuesto de que los compuestos biológicamente activos importantes se absorben de manera pasiva y que proporcionar un gradiente de disolución mejorará la absorción. Este supuesto tiene imperfecciones y no tiene en cuenta la posibilidad de la absorción activa. Por tanto esta estrategia de administración sigue siendo limitada y no puede tener en cuenta el hecho de que incluso tras la formulación óptima, es superior la absorción de nutrientes poco solubles a partir de alimentos.

Aunque se sabe que la derivatización de éster y la solubilización en SEDDS mejoran el transporte linfático mediante el concepto de formación de quilomicrones artificiales lipídicos pequeños, los métodos son ineficaces y probablemente más importantes para permitir el metabolismo, en lugar de aumentar el transporte de microestructuras lipídicas intactas que pueden reconocerse por proteínas de transferencia. Por tanto, el uso de estrategias de formulación históricas alternativas puede incluso restringir la utilidad clínica de a-tocoferol y dar como resultado una eficacia reducida.

Ejemplos de las limitaciones de enfoques de formulación QSAR

Tocoferol (vitamina E) es una vitamina soluble en lípidos, que se absorbe mal y químicamente inestable debido a la oxidación del grupo fenólico. La mayor parte del tocoferol natural se extrae actualmente de destilado de aceite de soja y se presenta como ésteres sustituidos simples (derivados o bien de succinato o bien de acetato). Aunque esto se asume principalmente para evitar la oxidación del grupo fenólico y potenciar la estabilidad, también se piensa en la derivatización para mejorar el transporte linfático. Han habido diversos intentos para potenciar el transporte linfático de acetato de a-tocoferol por medio de enfoques de formulación con lípidos. Sin embargo, a pesar de alguna mejora, el grado de absorción del éster de a-tocoferilo tras la administración del suplemento oral todavía es malo y está sujeto a una gran variación entre pacientes. Por el contrario, la ingesta...

1. Composición que comprende el producto de reacción de:

(a)        uno o más derivados de fosfato de tocoferol; y

(b)        uno o más agentes complejantes seleccionados del grupo que consiste en arginina y aminas sustituidas de fórmula:

NR¹R²R³

       en la que R¹ se selecciona del grupo que consiste en R⁴ y R⁴CO, siendo R⁴ radicales alquilo mixto de cadena lineal o ramificada de desde C6 hasta C22;

       R² y R³ son o bien ambos R⁵ o bien uno R⁵ y uno H, eligiéndose R⁵ del grupo que consiste en -CH₂C(O)OX, -CH₂CH(OH)CH₂SO₃X, -CH₂CH(OH)CH₂OPO₃X, -CH₂CH₂C(O)OX, -CH₂CH₂CH(OH)CH₂SO₃X o -CH₂CH₂CH(OH)CH₂OPO₃X y X es H, Na; K o alcanolamina; o

       en la que cuando R¹ es R⁴CO entonces R² es (CH₃) y R³ es -(CH₂CH₂)N(C₂H₄OH)-CH₂CH₂OPO₃Na o R² y R³ son ambos -(CH₂CH₂)N(C₂H₄OH)CH₂COOH.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente complejante es arginina.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente complejante es una amina sustituida NR¹R²R³ según la reivindicación 1.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que el agente complejante es N-lauril-imino-dipropionato o N-lauril-beta-imino-dipropionato de disodio.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la razón molar de los derivados de fosfato de tocoferol con respecto a agentes complejantes está en el intervalo de desde 1:10 hasta 10:1, preferiblemente en el intervalo de desde 1:2 hasta 2:1.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tocoferol es alfa-tocoferol, beta-tocoferol o gamma-tocoferol.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tocoferol es alfa-tocoferol.

8. Composición según la reivindicación 1, en la que el derivado de fosfato es un ácido de fosfato libre, una sal del mismo, un éster de difosfato, éster mixto o un compuesto de fosfatidilo en el que el oxígeno del fosfato libre forma un enlace con un grupo alquilo o alquilo sustituido.

9. Composición según la reivindicación 8, en la que la sal es una sal de sodio de fosfato de tocoferilo.

10. Composición según la reivindicación 1, en la que hay más de un derivado de fosfato de tocoferol.

11. Composición según la reivindicación 1, en la que hay más de un derivado de fosfato de más de tocoferol.

12. Composición según la reivindicación 1, comprendiendo la composición desde aproximadamente el 0,5 hasta aproximadamente el 30 por ciento en peso, preferiblemente desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 20 por ciento en peso, más preferiblemente desde aproximadamente el 2 hasta aproximadamente el 15 por ciento en peso y lo más preferiblemente desde aproximadamente el 3 hasta aproximadamente el 12 por ciento en peso, del producto de reacción basándose en el peso total de la composición.

13. Composición según la reivindicación 12, comprendiendo la composición desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 10 por ciento en peso del producto de reacción basándose en el peso total de la composición.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un vehículo.

15. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en un producto cosmético.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que el producto cosmético es un agente de limpieza, una barra antitranspirante, una barra desodorante, un filtro solar, un limpiador facial, un desmaquillador, una pomada capilar, un gel facial, una crema hidratante de aceite en agua, una loción, un acondicionador, un champú, un champú acondicionador, una pasta de dientes o un gel de baño espumante.

17. Formulaciones terapéuticas para su uso en seres humanos, animales o plantas que comprenden la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo aceptable.

18. Método para mejorar la biodisponibilidad de tocoferol que comprende la etapa de hacer reaccionar:

(a)        uno o más derivados de fosfato de tocoferol; con

(b)        uno o más de los agentes complejantes según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.