Formulación farmacéutica que comprende pertuzumab en una concentración de 20 mg/ml a 40 mg/ml,

tampónde histidina-acetato en una concentración de 10 mM a 40 mM, sacarosa en una concentración de 60 mM a 250 mMy polisorbato 20 en una concentración de 0,01 % a 0,1 %, en la que el pH de la formulación es de 5,5 a 6,5, y en laque el pertuzumab comprende las secuencias de aminoácidos variable ligera y variable pesada mostradas comoSEQ ID NO: 3 y 4, respectivamente.

Formulación de anticuerpos en tampón de histidina-acetato

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones de anticuerpos, que incluyen anticuerpos monoclonales formulados en tampón de histidina-acetato, así como a una formulación que comprende un anticuerpo que se une al dominio II de HER2 (por ejemplo, Pertuzumab) .

Antecedentes de la invención

En los últimos diez años, los avances en biotecnología han hecho posible producir una variedad de proteínas para aplicaciones farmacéuticas, usando técnicas de ADN recombinante. Debido a que las proteínas son más grandes y más complejas que los fármacos orgánicos e inorgánicos tradicionales (es decir, tienen múltiples grupos funcionales además de estructuras tridimensionales complejas) , la formulación de dichas proteínas plantea problemas especiales. Para que una proteína permanezca biológicamente activa, una formulación debe conservar intacta la integridad conformacional de al menos una secuencia central de los aminoácidos de la proteína, y al mismo tiempo proteger los múltiples grupos funcionales de la proteína frente a la degradación. Las rutas de degradación de las proteínas pueden implicar inestabilidad química (es decir, cualquier procedimiento que implique la modificación de la proteína por formación o escisión de enlaces que de como resultado una nueva entidad química) o inestabilidad física (es decir, cambios en la estructura de orden superior de la proteína) . La inestabilidad química puede producir la desamidación, racemización, hidrólisis, oxidación, eliminación beta o intercambio de disulfuro. La inestabilidad física puede producir desnaturalización, agregación, precipitación o adsorción, por ejemplo. Las tres rutas de degradación de proteínas más comunes son la agregación de proteínas, desamidación y oxidación. Cleland y col. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10 (4) : 307 – 377 (1993) .

Formulaciones de anticuerpos

Los anticuerpos están incluidos en las proteínas que se usan para aplicaciones farmacéuticas. Un ejemplo de un anticuerpo útil para la terapia es un anticuerpo que se une al antígeno del HER2, tal como Pertuzumab.

La patente de EE.UU. nº 6.339.142 describe una composición de anticuerpo contra HER2 que comprende una mezcla de anticuerpo dirigido contra HER2 y una o más variantes ácidas del mismo, en la que la cantidad de la o las variantes ácidas es menor de aproximadamente 25 %. Trastuzumab es un ejemplo de anticuerpo para HER2.

Las patentes de EE.UU. nº 6.267.958 y 6.685.940 (Andya y col.) describen formulaciones de anticuerpos liofilizadas, incluyendo formulaciones de anticuerpos IgE y contra HER2. Los documentos WO97/04807 y US 2004/0197326A1 (Fick y col.) describen procedimientos para tratar el asma alérgico con un anticuerpo IgE. El documento WO99/01556 (Lowman y col.) se refiere al anticuerpo IgE con restos de aspartilo propensos a la isomerización, y variantes mejoradas del mismo. El documento US 2002/0045571 (Liu y col.) proporciona formulaciones de proteínas concentradas de viscosidad reducida, ilustradas por formulaciones de anticuerpos IgE humanizados, rhuMAb E25 y E26. Los documentos WO 02/096457 y US 2004/0170623 (Arvinte y col.) describen formulaciones líquidas estables que comprenden el anticuerpo dirigido contra IgE E25. Véase también el documento US 2004/0197324 A1 (Liu y Shire) que se refiere a una formulación dirigida contra IgE de alta concentración.

La patente de EE.UU. nº 6.171.586 (Lam y col.) describe formulaciones acuosas de anticuerpos estables. Se formuló un anticuerpo F (ab’) 2 rhuMAb CD18 en tampones de acetato de sodio e histidina-HCl. La formulación preferida para rhuMAb CD18 era acetato de sodio 10 mM, trealosa al 8 %, TWEEN 20™ al 0, 01 %, pH 5, 0. Las formulaciones en acetato (pH 5, 0) de rhuMAb CD20 conservadas a 40 ºC durante un mes demostraron una estabilidad mayor que las muestras formuladas en histidina (pH 5, 0 o 6, 0) .

El documento US 2003/0190316 (Kakuta y col.) se refiere al anticuerpo hPM-1 formulado, un anticuerpo del receptor de IL-6 humanizado. La pérdida de monómero mayor era en citrato de sodio (pH 6, 7) , seguido del fosfato de sodio (pH 6, 8) , Tris-HCl (pH 7, 2) , histidina-HCl (pH 7, 2) y glicina (pH 7, 6) en orden decreciente. Se evaluó el efecto del fosfato-Na (pH 6, 5) , fosfato-His (pH 6, 0 o 6, 5) , His-HCl (pH 6, 5) , y fosfato-Na (pH 6, 0) en la estabilidad de hPM-1.

El documento WO2004/071439 (Burke y col.) expone que se forman impurezas en una formulación de natalizumab (anticuerpo monoclonal dirigido contra integrina alfa 4 humanizado) por la degradación del polisorbato 80, al parecer por una reacción de oxidación que implica iones metálicos e histidina. Por lo tanto, se seleccionó un tampón de fosfato.

El documento WO 2000/066160 (equivalente en lengua inglesa de EP 1 174 148A1) (Okada y col.) se refiere a una formulación de un anticuerpo C4G1 humanizado, que se une a un receptor de fibrinógeno de una glicoproteína de membrana de plaquetas humanas GPIIb/IIIa, en un tampón de fosfato de sodio o citrato de sodio.

El documento WO2004/019861 (Johnson y col.) se refiere a CDP870, un fragmento Fab dirigido contra TNFa pegilado, formulado en una concentración de 200 mg/ml en acetato de sodio 50 mM (pH 5, 5) y cloruro de sodio 125 mM.

El documento WO2004/004639 (Nesta, P.) se refiere a una formulación para huC242-DM1, una inmunotoxina activada por tumor, en un tampón de ácido succínico 50 mM (pH 6, 0) y sacarosa (al 5 % en p/v) .

El documento WO03/039485 (Kaisheva y col.) encontró que Daclizumab (un anticuerpo del receptor de IL-2 humanizado) tiene la estabilidad mayor en tampón de succinato de sodio a pH 6, 0, y pierde rápidamente la potencia en histidina cuando lo oxida el tampón.

El documento WO 2004/001007 se refiere a un anticuerpo monoclonal CD80 en un tampón de histidina.HCl, acetato de sodio o citrato de sodio.

La patente de EE.UU. nº 6.252.055 (Relton, J.) se refiere a anticuerpos dirigidos contra CD4 y CD23 formulados en tampones de maleato, succinato, acetato de sodio o fosfato, identificándose el fosfato como el tampón preferido.

La patente de EE.UU. nº 5.608.038 (Eib1 y col.) se refiere a preparaciones de inmunoglobulina policlonal muy concentradas con inmunoglobulina, glucosa o sacarosa y cloruro de sodio en las mismas.

El documento WO03/015894 (Oliver y col.) se refiere a una formulación acuosa de SYNAGIS® 100 mg/ml, histidina-HCl 25 mM, glicina 1, 6 mM, pH 6, 0, y SYNAGIS® liofilizado que cuando se formula (antes de la liofilización) contiene histidina 25 mM, glicina 1, 6 M y manitol al 3 % p/v a pH 6, 0.

El documento US 2004/0191243 A1 (Chen y col.) se refiere a la formulación de ABX-IL8, un anticuerpo IgG2 humano.

El documento US 2003/0113316 A1 (Kaisheva y col.) se refiere a una formulación de anticuerpo dirigido contra el receptor de IL-2 liofilizada.

Anticuerpos contra HER2

La familia HER de receptores tirosina quinasas son mediadores importantes del crecimiento, diferenciación y supervivencia celulares. La familia de receptores incluye cuatro miembros diferentes, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1 o HER1) , HER2 (ErbB2 o p185neu) , HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2) .

EGFR, codificado por el gen erbB1, se ha implicado causalmente en tumores malignos humanos. En particular, se ha observado una mayor expresión de EGFR en cáncer de mama, vejiga, pulmón, cabeza, cuello y estómago, así como en glioblastomas. La mayor expresión del receptor EGFR se asocia a menudo con la mayor producción del ligando del EGFR, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-a) , por las mismas células tumorales que producen la activación del receptor por una ruta estimuladora autocrina. Baselga y Mendelsohn Pharmac. Ther. 64: 127 – 154 (1994) . Se han evaluado los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR o sus ligandos, TGF-a y EGF, como agentes terapéuticos en el tratamiento de dichos tumores malignos. Véase, por ejemplo, Baselga y Mendelsohn., véase antes; Masui y col. Cancer Research 44: 1002 – 1007 (1984) ; y Wu y col. J. Clin. Invest. 95: 1897 – 1905 (1995) .

El segundo miembro de la familia de HER, p185neu, se identificó originalmente como el producto del gen transformante de neuroblastomas de ratas tratadas... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica que comprende pertuzumab en una concentración de 20 mg/ml a 40 mg/ml, tampón de histidina-acetato en una concentración de 10 mM a 40 mM, sacarosa en una concentración de 60 mM a 250 mM y polisorbato 20 en una concentración de 0, 01 % a 0, 1 %, en la que el pH de la formulación es de 5, 5 a 6, 5, y en la que el pertuzumab comprende las secuencias de aminoácidos variable ligera y variable pesada mostradas como SEQ ID NO: 3 y 4, respectivamente.

2. Formulación farmacéutica, según la reivindicación 1, en la que el pertuzumab comprende una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera mostrada como SEQ ID NO: 15 y una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada mostrada como SEQ ID NO: 16.

3. Formulación farmacéutica, según la reivindicación 1 ó 2, en la que el pH de dicha formulación es de 5, 8 a 6, 2.

4. Formulación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la formulación comprende pertuzumab 30 mg/ml, histidina-acetato 20 mM, sacarosa 120 mM y polisorbato 20 al 0, 02 %, en la que el pH de la formulación es 6, 0.

5. Formulación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar la formulación a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o trastorno.

6. Formulación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer, comprendiendo el procedimiento administrar la formulación a un sujeto en una cantidad eficaz para tratar el cáncer.

7. Formulación farmacéutica para su uso, según la reivindicación 6, en la que el cáncer es un cáncer que expresa HER2.