Formulación biológicamente activa basada en complejos supramoleculares de ciclodextrina.

Complejo supramolecular en ciclodextrinas de:

(i) un principio activo con actividad insecticida,

acaricida, fungicida, caracolicida o vermicida

(ii) un componente capaz de potenciar de forma sinérgica la actividad del principio activo (i) seleccionadoentre butóxido de piperonilo (PBO) o sus análogos, sesamol, verbutín o MGK264, donde el principio activocon actividad insecticida se selecciona entre neonicotinoides, con la condición de que los siguientescomplejos estén excluidos:

β-CD-fenvalerato-PBO.

β--CD-cipermetrina-PBO,

β--CD-bifentrina-PBO,

β--CD-β-ciflutrina-PBO

β--CD-λ-cihalotrina-PBO,

β--CD-deltametrina-PBO,

β--CD-cetoconazol-PBO, y

β--CD-extractos de piretro-PBO.

Formulación biológicamente activa basada en complejos supramoleculares de ciclodextrina

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de composiciones insecticidas, acaricidas, fungicidas, caracolicidas y vermicidas y en particular aquellas en las cuales el principio activo se mezcla con sustancias sinérgicas que tienen diversos mecanismos de acción, por ejemplo sustancias inhibidoras de los mecanismos de desintoxicación en insectos. Se describen formulaciones nuevas en las cuales el efecto del insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida y vermicida y sustancia sinérgica se potencian adicionalmente mediante la formación de complejos basados en ciclodextrina.

Técnica anterior

El problema de la tolerancia y la resistencia a actividad insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida y vermicida es particularmente grave y de importancia creciente, y conduce al control y la erradicación cada vez más difíciles de especies deterioradas (insectos, ácaros, mohos, caracoles, gusanos) de forma que la protección frente a su acción en la agricultura, la medicina veterinaria, la higiene doméstica y los artículos fabricados se hace necesaria.

Muchas especies deterioradas han fortalecido sus defensas naturales y sistemas inmunes frente a las toxinas con las cuales ellos entran en contacto, de forma que para conseguir su erradicación, se tienen que aumentar las dosis o se tienen que usar continuamente nuevos insecticidas, acaricidas, fungicidas, caracolicidas o vermicidas con el consiguiente mayor riesgo y el deterioro al ecosistema entero y la cadena alimenticia global hasta el hombre y con costes crecientes.

Se ha informado ampliamente en la bibliografía que el uso en sustancias tales como butóxido de piperonilo (PBO) y sus análogos, sesamol, verbutín, MGK264 y DEF (S, S, S-tributil fosforotritioato) , pueden potenciar la actividad insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida y vermicida in vitro y/o in vivo, mediante la inhibición de la actividad de determinadas enzimas metabólicas de insectos implicadas en la desintoxicación y resistencia o mediante otros mecanismos de acción [véase por ejemplo Gunning y col., “Piperonyl Butoxide”, páginas 215-225, Academic Press (1998) ; Nishiwaki, H. y col., J. Pest. Sci. 2004, 29, 110-116, Ahmad, M. y col., Pest. Manag. Sci. 2004, 60, 465-473, Li A. Y. y col., J. Med. Entomol. 2004, 41, 193-200, Sanchez, S. y col., J. Vet.Pharmacol. Therap., 2003, 26 (sup.) , 197, Uesugi, Y. y col., Agric. Biol. Chem., 1978, 42, 2181 -2183 y las siguientes solicitudes de patente: WO 94/17798, WO 00/02557, EP 830813].

Con el fin de demostrar mejor las actividades sinérgicas, particularmente en casos en los que las especies deterioradas son más resistentes, se ha propuesto el tratamiento con el producto sinérgico en momentos diferentes antes del principio activo o un tratamiento repetido con el principio activo; el tratamiento previo con el compuesto sinérgico es particularmente beneficioso en el sentido de que la exposición posterior al principio activo ocurre en las especies deterioradas ya sensibilizadas, por tanto con capacidad debilitada para defenderse a sí mismos y es por lo tanto más eficaz. Sin embargo, las administraciones separadas no son muy prácticas y son económicamente desfavorables en comparación con una aplicación única de los dos componentes.

También se describe en la bibliografía y en solicitudes de patentes formulaciones insecticidas, acaricidas, fungicidas, caracolicidas y vermicidas en ciclodextrinas (CD) [véase por ejemplo Szente, L. y col, “Cyclodextrins in Pesticides”, en “Comprehensive Supramolecular Chemistr y ” páginas 503-514, Elsevier (1996) ; Castillo, J. A. y col., Drug Develop. Ind. Pharm. 1999, 25, 1241 -1248; Lezcano, M. y col., J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 108-112]. Los fines principales de dichos complejos supramoleculares son: modificación de las propiedades físico químicas de los principios activos sin alterar su actividad biológica una vez que los principios activos se liberan, estabilidad mayor, humectabilidad y biodisponibilidad aumentada de principios activos poco solubles y absorbibles de forma difícil, toxicidad ambiental reducida y toxicidad reducida para los operarios.

Las !, ∀, # ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos naturales o semisintéticos, que generalmente son no tóxicos y biodegradables; ∀-CD y #-CD y determinados derivados de las mismas tales como hidropropil-∀ciclodextrina (HP-∀-CD) y sulfobutil éter de p-ciclodextrina (SBE-∀-CD) son particularmente preferidos para aplicaciones.

Aunque se han descrito algunas mejoras en la actividad insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida o vermicida y las propiedades físico-químicas de principios activos, cuando se comparan con las propiedades de principios activos y sus complejos correspondientes con CD [véase por ejemplo Kamiya, M. y col., Chemosphere 1995, 30, 653-660; Shehatta, I., Monatsh. Chem. 2002, 133, 1239-1247; Tanari, F. y col., Indus. Phenom. Macrocycl. Chem. 2003, 46, 1-13], no existe ninguna formulación que contenga simultáneamente un compuesto sinérgico que se haya registrado previamente según nuestro mejor saber.

PBO también se ha preparado en forma de un complejo con CD (véase el documento US 4524068) y se ha

observado que es más eficaz como un sinergista de insecticida que PBO no en complejo; de nuevo, en este caso los ensayos se realizaron en mezclas de insecticidas y PBO/CD y no en una formulación única como en la presente invención. Además, el procedimiento usado en el documento US 4524068 se observó que no era ideal para preparar un complejo supramolecular que contenga el principio activo y el compuesto sinérgico simultáneamente en CD. A nuestro mejor saber y entender los complejos de otros sinergistas con CD no se conocen, con la excepción de un estudio acerca de la formación y las propiedades físico-químicas de un complejo de inclusión de MGK 264 en ∀-CD (Szente, L. y col., Pestic. Sci., 1990, 28, 7-16) ; sin embargo, este trabajo no enfrenta problemas similares a aquellos de la presente invención ya que dicho complejo no se usó en combinación con sustancias biológicamente activas.

En el documento WO2005/039287, que es un documento de EPC Art.54 (3) , se describen complejos con ciclodextrinas de principios activos con actividad insecticida de la clase de piretroides o reguladores del crecimiento.

Por lo tanto, la bibliografía previa, incluso cuando se combina, no ha proporcionado al experto en la materia ninguna información útil para preparar la formulación novedosa de la presente invención ni ha sugerido una eficacia de dicha formulación sorprendentemente superior a la de una mezcla de los componentes individuales, bien sea libre o en complejo con CD, sobre la actividad insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida, o vermicida para aplicaciones de agricultura, para uso en medicina veterinaria, para higiene doméstica o para la protección de artículos fabricados. La presente invención propone superar las desventajas de la técnica conocida y mejorar de forma significativa el rendimiento de productos conocidos con actividad comercial insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida o vermicida.

Sumario

La presente invención se refiere a una formulación novedosa, caracterizada por la formación de un complejo supramolecular en ciclodextrinas de:

(i) un principio activo que consiste en un componente con actividad insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida o vermicida

(ii) un componente capaz de potenciar de forma sinérgica la actividad del principio activo seleccionado entre butóxido de piperonilo (PBO) o sus análogos, sesamol, verbutín o MGK264, en el que el principio activo con actividad insecticida se selecciona entre neonicotinoides con la condición de que se excluyen los siguientes complejos:

∀-CD-fenvalerato-PBO.

∀-CD-cipermetrina-PBO,

∀-CD-bifentrina-PBO,

∀-CD-∀-ciflutrina-PBO

∀-CD-∃-cihalotrina-PBO,

∀-CD-deltametrina-PBO,

∀-CD-cetoconazol-PBO, y

∀-CD-extractos de piretro-PBO.

La formulación se obtiene sometiendo de forma conjunta tanto a un principio activo como a un compuesto sinérgico... [Seguir leyendo]

1. Complejo supramolecular en ciclodextrinas de:

(i) un principio activo con actividad insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida o vermicida

(ii) un componente capaz de potenciar de forma sinérgica la actividad del principio activo (i) seleccionado entre butóxido de piperonilo (PBO) o sus análogos, sesamol, verbutín o MGK264, donde el principio activo con actividad insecticida se selecciona entre neonicotinoides, con la condición de que los siguientes complejos estén excluidos:

∀-CD-fenvalerato-PBO. ∀-CD-cipermetrina-PBO, ∀-CD-bifentrina-PBO, ∀-CD-∀-ciflutrina-PBO ∀-CD-∃-cihalotrina-PBO, ∀-CD-deltametrina-PBO, ∀-CD-cetoconazol-PBO, y ∀-CD-extractos de piretro-PBO.

2. Complejo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la ciclodextrina (CD) se elige entre !, ∀, #-CD y sus derivados.

3. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que la ciclodextrina se elige entre ∀-CD, #-CD y el derivado de hidroxipropilo de ∀-CD.

4. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el principio activo (i) se elige entre las siguientes clases de productos químicos: carbamatos, órganofosfatos, tioureas, heterociclos pentatómicos o hexatómicos en los que están presentes 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, tales como piridina, pirrol, imidazol, bencimidazol, tiazol, pirazol, piridazina, quinazolina, oxadiazina, triazina.

5. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el neonicotinoide se elige entre Imidacloprid, Acetamiprid, Tiacloprid, Tiametoxam, AKD1022.

6. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la cantidad de principio activo (i) con relación a ciclodextrina está entre el 1% y el 50% (peso/peso) .

7. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la cantidad de principio activo (i) con relación a ciclodextrina está entre el 2% y el 30% (peso/peso) .

8. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la cantidad de compuesto sinérgico (ii) con relación a ciclodextrina está entre el 0, 1% y el 100% (peso/peso) .

9. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la cantidad de compuesto sinérgico (ii) con relación a ciclodextrina está entre el 20% y el 70% (peso/peso)

10. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la cantidad de principio activo con relación al compuesto sinérgico está entre el 0, 5% y el 7000% (peso/peso) .

11. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la cantidad de principio activo con relación al compuesto sinérgico está entre el 1% y el 1500% (peso/peso) .

12. Complejo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la cantidad de principio activo con relación al compuesto sinérgico está entre el 10% y el 70% (peso/peso) .

13. Composición con actividad insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida o vermicida caracterizada por contener el complejo supramolecular descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en combinación con aditivos y vehículos adecuados.

14. Composición de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende como un aditivo adecuado un compuesto sinérgico en forma libre o microemulsionada, siendo el mismo o diferente de aquél presente en el complejo supramolecular con ciclodextrina.

15. Composición de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la cantidad de compuesto sinérgico en forma libre o microemulsionada no es mayor de 300% (peso/peso) .

16. Composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, formulada como un sólido o una composición sólida/oleosa.

17. Procedimiento para preparar el complejo supramolecular descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 5 caracterizado por las siguientes etapas:

(a) preparar una solución o suspensión, en un disolvente adecuado, del compuesto sinérgico y del principio activo opcionalmente en presencia de un tensioactivo adecuado

(b) preparar una solución de ciclodextrina en agua o en mezclas de disolventes orgánicos miscibles en 10 agua/agua

(c) añadir la solución/suspensión obtenida en (a) a la solución obtenida en (b)

(d) mantener la mezcla obtenida en (c) en agitación a una temperatura comprendida entre 40º y 90 ºC durante un periodo de entre 12 y 36 horas.

18. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que:

- en la etapa (a) el tensioactivo se utiliza en una cantidad de hasta el 12% en peso con relación al compuesto sinérgico y el disolvente es un disolvente alcohólico -en la etapa (b) , se disuelve la CD;

-en la etapa (c) la solución/suspensión de (a) se añade a lo largo de 2-10 horas, precalentada a una temperatura comprendida entre 50º y 90 ºC; -en la etapa (d) la mezcla se mantiene en agitación, a una temperatura comprendida entre 50º y 75 ºC durante un periodo de entre 18 y 24 horas.

19. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18, en el que el tensioactivo se utiliza en una cantidad entre el 2% y el 4% en peso con relación al compuesto sinérgico y la solución o suspensión preparada en (a) se prepara en etanol o isopropanol.

20. Procedimiento para preparar el complejo supramolecular descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, 30 caracterizado por las siguientes etapas:

(a) disolver el principio activo en el compuesto sinérgico, calentando la mezcla;

(b) preparar una suspensión de ciclodextrina en agua y calentar la suspensión hasta una temperatura

comprendida entre 60º y 80 ºC; 35 (c) añadir la solución caliente obtenida en (a) a la solución caliente obtenida en (b)

(d) mantener la mezcla obtenida en (c) en agitación a una temperatura comprendida entre 50º y 90 ºC durante un periodo de entre 1 y 12 horas.

21. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que:

- en la etapa (a) el principio activo se disuelve en el compuesto sinérgico a una temperatura comprendida entre 70º y 140 ºC en presencia de un tensioactivo adecuado en una cantidad de hasta el 12% en peso con relación al compuesto sinérgico; -en la etapa (b) el porcentaje peso/peso de la ciclodextrina en agua está entre el 30% y el 70%;

45 -en la etapa (c) la solución de (a) se añade durante un periodo de entre 10 y 600 minutos; -en la etapa (d) la mezcla se mantiene en agitación, a una temperatura comprendida entre 70º y 90 ºC durante un periodo de entre 1 y 4 horas.

22. Uso no médico de un complejo supramolecular de una cualquiera de las reivindicaciones 13-16 como un 50 insecticida, acaricida, fungicida, caracolicida o vermicida.

23. Un complejo supramolecular de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 13-16 para su uso en medicina veterinaria.