Una sal de citrato de (S)-4-(4-cloro-fenil)-1-{3-[7-(1-hidroxi-1-metil-etil)-11H-110-oxa-1-azadibenzo[a,

d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3,3-dimetil-piperidin-4-ol que tiene la formula estructural (III):

en la que al menos el 70% en peso de la sal de citrato es una forma monocristalina, seleccionada de la formacristalina A y la forma cristalina B, en la que la forma cristalina A se caracteriza por una o mas de las caracteristicas(i)-(iii):

(i) al menos uno de los picos de difraccion de rayos X en polvo a angulos 2θ de 9,8, 11,7, 12,6, 15,5, 15,7,15,9, 17,3, 17,5, 18,2, 19,0 y 19,7;

(ii) un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la FIG. 1;

(iii) un perfil de DSC caracterizado por una transicion endotermica que empieza a 169oC con una Tmax a176oC, con una tasa de calentamiento de 5oC/min; y

en la que forma cristalina B se caracteriza por una o mas de las caracteristicas (iv)-(vi):

(iv) al menos uno de los picos de difraccion de rayos X en polvo a angulos 2θ de 10,6, 11,6, 12,3, 14,8, 15,8,16,1, 16,7, 18,8, 20,6, 21,7 y 24,5;

(v) un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la FIG. 6;

(vi) un perfil de DSC caracterizado por una transicion endotermica que empieza a 184oC con una Tmax a189oC con una tasa de calentamiento de 5oC/min.

Formas sólidas de un antagonista de receptor de quimiocina y procedimientos de uso del mismo

5 Información de prioridad

La presente solicitud reivindica prioridad bajo el párrafo 119 (e) del título 35 del U.S.C. a la solicitud provisional de EE.UU. nº número 60/637.213 presentada el 17 de diciembre de 2004 titulada “Formas sólidas de un antagonista de receptor de quimiocina y procedimientos de uso del mismo”.

Campo de la invención

La fabricación a gran escala de una composición farmacéutica representa muchos retos para el químico y el ingeniero químico. Aunque muchos de estos retos se refieren a la manipulación de grandes cantidades de reactivos y el control de reacciones a gran escala, la manipulación del producto final representa retos especiales ligados a la naturaleza del propio producto activo final. No sólo debe prepararse el producto con alto rendimiento, ser estable y poder aislarse fácilmente, el producto debe poseer propiedades que sean adecuadas para los tipos de preparaciones farmacéuticas en las que probablemente se usarán en último lugar. La estabilidad del principio activo de la preparación farmacéutica debe considerarse durante cada etapa del procedimiento de fabricación, que incluye la síntesis, aislamiento, almacenamiento a granel, formulación farmacéutica y formulación a largo plazo. Cada una de estas etapas puede estar impactada por diversas condiciones medioambientales de temperatura y humedad.

La sustancia farmacéuticamente activa usada para preparar las composiciones farmacéuticas debe ser tan pura como sea posible y su estabilidad durante el almacenamiento a largo plazo debe garantizarse bajo diversas condiciones medioambientales. Esto es absolutamente esencial para prevenir la aparición de productos de degradación no intencionales en composiciones farmacéuticas, productos de degradación que pueden ser posiblemente tóxicos o que simplemente producen la reducción de la potencia de la composición.

Un asunto primario para la preparación de compuestos farmacéuticos a gran escala es que la sustancia activa debe tener una morfología cristalina estable para garantizar parámetros de procesamiento coherentes y calidad farmacéutica. Si se usa una forma cristalina inestable, la morfología cristalina puede cambiar durante la fabricación y/o almacenamiento, produciendo problemas de control de calidad e irregularidades de la formulación. Un cambio tal puede afectar la reproducibilidad del procedimiento de fabricación y, por tanto, conducir a formulaciones finales que no cumplen la alta calidad y los rigurosos requisitos impuestos a las formulaciones de composiciones farmacéuticas.

A este respecto, generalmente debe tenerse en mente que cualquier cambio al estado sólido de una composición farmacéutica que pueda mejorar su estabilidad física y química proporciona una ventaja significativa con respecto a formas menos estables del mismo fármaco.

La presente invención se refiere a formas de un compuesto farmacológicamente activo que tienen actividad como antagonista de receptor de quimiocina y que tienen propiedades altamente preferidas para su uso en ciertas formulaciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

45 La citocinas quimioatrayentes, citocinas quimioatrayentes o quimiocinas son una familia de mediadores proinflamatorios que son liberados por una amplia variedad de células para promover el reclutamiento y la activación de células tales como linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (Luster y col. New Eng. J. Med, 1998, 338, 436) . Las quimiocinas están relacionadas en la estructura primaria y contienen cuatro cisteínas conservadas que forman enlaces disulfuro. La familia de las quimiocinas incluye las quimiocinas C-X-C (α-quimiocinas) y las quimiocinas C-C (β-quimiocinas) , en las que las dos primeras cisteínas conservadas se separan por un residuo interviniente, o son adyacentes, respectivamente (Baggiolini, M. y Dahinden, C. A., Immunology Today, 1994, 15, 127) .

Las quimiocinas ejercen su actividad biológica uniéndose a receptores de la superficie celular específicos que 55 pertenecen a la familia de las proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a la proteína G (Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159) que se denominan “receptores de quimiocinas”. Entonces, con la unión de sus ligandos relacionados, los receptores de quimiocinas transducen señales importantes para el desarrollo y el tráfico de subconjuntos de leucocitos específicos (Baggiolini y col., Nature 1994, 15, 365) . Las quimiocinas y sus receptores relacionados se han implicado como mediadores importantes de enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias y alérgicas, además de patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis (véase, Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y col., Drug Disc. Today 1999, 4, 80; y Premack y col., Nature Medicine, 1996, 2, 1174) . Las quimiocinas y sus receptores relacionados también se han implicado en el desarrollo de cáncer y trastornos óseos osteolíticos (véase, Leukemia 2003, 17, 203; J. Bone Miner. Res. 2002, 19, 2065; J. Cell. Biochem. 2002, 87, 386; J.

65 Cell. Physiol. 2000, 183, 196; Exp. Hematol. 2005, 33, 272; J. Clin. Invest. 2001, 108, 1833; Cancer 2003, 97, 813; Blood 2003, 102, 311) .

Por consiguiente, los agentes que bloquean la interacción de quimiocinas con sus receptores relacionados son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones inflamatorias, alérgicas y autoinmunitarias, y también son útiles en el tratamiento de cáncer y trastornos óseos osteolíticos producidos por la activación anómala de leucocitos o linfocitos.

La solicitud de patente de EE.UU. número US2002/0169155 y la publicación internacional número WO 03/045942, ambas tituladas “Antagonista de receptor de quimiocinas y procedimientos de uso del mismo”, desvelan compuestos que presentan un efecto inhibidor sobre el receptor CCR1 de quimiocinas. Estas solicitudes desvelan adicionalmente procedimientos para la preparación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y procedimientos para la profilaxis y terapia de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas al reclutamiento y/o la activación anómala de leucocitos que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide y esclerosis múltiple.

También se desvela específicamente (S) -4- (4-cloro-fenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa-1-aza15 dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol (II) :

La estructura y síntesis de la forma amoría libre de base de este compuesto se proporciona en los ejemplos de trabajo en los documentos US2002/0169155 y WO 03/045942, y sólo se desvela una discusión general de una amplia variedad de sales. Estos solicitudes no desvelan sales específicas o formas cristalinas de (S) -4- (4-clorofenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4ºl (II) .

Si un compuesto cristaliza en una disolución o suspensión, puede cristalizar con diferentes disposiciones de red espacial, una propiedad denominada en lo sucesivo “polimorfismo”. Cada una de las formas de cristal es un “polimorfo”. Aunque los polimorfos de una sustancia dada tienen la misma composición química, pueden diferenciarse entre sí con respecto a una o más propiedades físicas, tales como solubilidad y disociación, densidad real, punto de fusión, forma del cristal, comportamiento de compactación, propiedades de flujo y/o estabilidad en estado sólido.

Como se ha descrito generalmente anteriormente, el comportamiento polimórfico de los fármacos puede ser de importancia decisiva en la farmacia y farmacología. Las diferencias en las propiedades físicas presentadas por polimorfos afectan parámetros prácticos como la estabilidad durante el almacenamiento, compresibilidad y densidad 35 (importante en la formulación y fabricación de productos) y tasas de disolución (un factor importante en la determinación de la biodisponibilidad) . Diferencias en la estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de forma que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando es un polimorfo que cuando es otro polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se desmenuzan durante el almacenamiento a medida que un polimorfo... [Seguir leyendo]

1. Una sal de citrato de (S) -4- (4-cloro-fenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-110-oxa-1-azadibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol que tiene la fórmula estructural (III) :

en la que al menos el 70% en peso de la sal de citrato es una forma monocristalina, seleccionada de la forma cristalina A y la forma cristalina B, en la que la forma cristalina A se caracteriza por una o más de las características 10 (i) - (iii) :

(i) al menos uno de los picos de difracción de rayos X en polvo a ángulos 2θ de 9, 8, 11, 7, 12, 6, 15, 5, 15, 7, 15, 9, 17, 3, 17, 5, 18, 2, 19, 0 y 19, 7;

(ii) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la FIG. 1;

(iii) un perfil de DSC caracterizado por una transición endotérmica que empieza a 169ºC con una Tmáx a 176ºC, con una tasa de calentamiento de 5ºC/min; y en la que forma cristalina B se caracteriza por una o más de las características (iv) - (vi) :

(iv) al menos uno de los picos de difracción de rayos X en polvo a ángulos 2θ de 10, 6, 11, 6, 12, 3, 14, 8, 15, 8, 16, 1, 16, 7, 18, 8, 20, 6, 21, 7 y 24, 5;

(v) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar al de la FIG. 6;

(vi) un perfil de DSC caracterizado por una transición endotérmica que empieza a 184ºC con una Tmáx a

189ºC con una tasa de calentamiento de 5ºC/min. 25

2. La sal de citrato de la reivindicación 1, en la que la sal de citrato es al menos el 70% en peso de la forma cristalina A.

3. La sal de citrato de la reivindicación 1, en la que la sal de citrato es al menos el 70% en peso de la forma cristalina 30 B.

4. La sal de citrato de la reivindicación 1, en la que la sal de citrato es al menos el 90% en peso de la forma cristalina A.

5. La sal de citrato de la reivindicación 1, en la que la sal de citrato es al menos el 90% en peso de la forma cristalina B.

6. Una composición farmacéutica que comprende:

un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y una sal de citrato de (S) -4- (4-cloro-fenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa-1-azadibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

45 7. Una sal de citrato de (S) -4- (4-cloro-fenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno inflamatorio.

8. La sal de citrato de la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, afección o trastorno 50 inflamatorio, en la que la enfermedad, afección o trastorno es artritis reumatoide, esclerosis múltiple o trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) .

9. Uso de una sal de citrato de (S) -4- (4-cloro-fenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metiletil) -11H-10-oxa-1-aza

dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol como se define en una cualquiera de las 55 reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno inflamatorio.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad, afección o trastorno es artritis reumatoide, esclerosis múltiple o trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) . 5

11. Un procedimiento para preparar la forma A cristalina de una sal de citrato de (S) -4- (4-clorofenil) -1-{3-[7- (1hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol que comprende:

a) combinar ácido cítrico con una disolución de (S) -4- (4-cloro-fenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol en acetona para precipitar la sal de citrato cristalina; y b) aislar la sal de citrato cristalina, en el que la forma cristalina A se caracteriza por una o más de las características (i) - (iii) como se definen en la reivindicación 1.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que combinar incluye mantener una temperatura entre 30ºC y 40ºC de ácido cítrico combinado y la disolución de (S) -4- (4-clorofenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-110-oxa-120 aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol en acetona.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que la temperatura entre 30ºC y 40ºC se mantiene durante al menos 10 minutos.

14. Un procedimiento para preparar la forma cristalina B de una sal de citrato de (S) -4- (4-clorofenil) -1-{3-[7- (1hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol que comprende:

a) combinar ácido cítrico con una disolución de (S) -4- (4-cloro-fenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa

1-aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol en etanol para precipitar la sal de citrato cristalina; y b) aislar la sal de citrato cristalina, en el que la forma cristalina B se caracteriza por una o más de las características (iv) - (vi) como se definen en la 35 reivindicación 1.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que combinar incluye la inoculación con cristales de la sal de citrato de la forma B.

16. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que combinar incluye mantener una temperatura entre 18ºC y 22ºC de ácido cítrico combinado y la disolución de (S) -4- (4-clorofenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metil-etil) -11H-10-oxa-1aza-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol en etanol.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la temperatura entre 18ºC y 22ºC se mantiene durante al 45 menos 2 horas.

18. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 11-17, en el que al menos 1 equivalente del ácido cítrico se usa por equivalente de (S) -4- (4-cloro-fenil) -1-{3-[7- (1-hidroxi-1-metiletil) -11H-10-oxa-1-azadibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden]-propil}-3, 3-dimetil-piperidin-4-ol.