Eliminación de endotoxinas en medios de contraste.

Procedimiento para eliminar endotoxinas de medios de contraste formulados que comprende pasar dichos medios a través de una membrana de intercambio aniónico.

Eliminación de endotoxinas en medios de contraste Referencia a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad conforme a 35 U.S.C. §119 (e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos 61/227, 107 presentada el 21 de julio de 2009.

Campo técnico La presente invención se refiere a la fabricación de medios de contraste, y más específicamente a la eliminación de endotoxinas en dichos medios de contraste.

Antecedentes de la invención Un problema general en la producción de diversos medios de contraste se refiere a la presencia de endotoxinas que son producidas por la proliferación bacteriana durante la manipulación de grandes cantidades de soluciones acuosas. Si bien las mismas bacterias son eliminadas o destruidas fácilmente en diversos procedimientos de esterilización, las endotoxinas a veces quedan intactas.

Las endotoxinas se han conocido y estudiado durante muchos años, particularmente con respecto a las reacciones patofisiológicas en animales. Durante muchos años se creyó que el material de endotoxinas estaba contenido dentro de células de bacilos gram-negativas y solamente era liberado con la desintegración de las paredes celulares. Por consiguiente, el material se denominó endotoxina. Estudios recientes, sin embargo, sugieren que la endotoxina está localizada en la superficie celular de los bacilos gram-negativos y puede estar presente con células viable y muertas así como en una forma libre dentro de un medio líquido.

Las endotoxinas son conocidas por causar diversas y variadas reacciones patofisiológicas y han sido identificadas como causas directas y contributivas de muerte de muchos pacientes hospitalizados. Las endotoxinas son conocidas por causar reacciones febriles en animales con síntomas de fiebre extremadamente alta, vasodilatación, diarrea, y similares, y, en casos extremos, shock fatal. También se sabe que las endotoxinas causan leucocitosis, cambios nocivos en el metabolismo de carbohidratos y proteínas y coagulación intravascular diseminada por formación de fibrina.

Debido a que los medios de contraste a menudo son inyectados en pacientes en hospitales en grandes cantidades, los medios de contraste primero deben ser purificados de la contaminación de endotoxinas.

Los procedimientos comunes para la eliminación de endotoxinas de soluciones son ultra-filtración, matrices absorbentes como resinas cromatográficas y resinas de intercambio iónico. Se han identificado diversos problemas con estos procedimientos tales como obstrucción de filtros, pérdida sustancial de sustancia y tratamiento posterior difícil, costoso y que requiere tiempo.

El documento US 5972225 describe un procedimiento para eliminar endotoxinas de medios de contraste yodados no iónicos, a granel que comprende disolver el medio en una solución de partida acuosa y pasar la solución a través de una zona de filtrado que contiene carbón activado.

Se necesitan formas rápidas y más rentables de eliminar endotoxinas en medios de contraste. Más específicamente, existe la necesidad de desarrollar un procedimiento tal que proporcione valores de endotoxinas menores que aproximadamente 1 UE/ml con efecto mínimo en la concentración del agente de contraste, el contenido de diferentes cationes, el pH y resistencia iónica de la formulación.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de medios de contraste formulados por eliminación de endotoxinas mediante la utilización de filtración con membrana de intercambio aniónicos.

De ese modo, visto desde otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para eliminar endotoxinas de medios de contraste formulados que comprende pasar dichos medios a través de una membrana de intercambio aniónico.

El procedimiento en conformidad con la invención es simple de realizar, altamente eficiente y tiene impacto despreciable en el pH de y los otros parámetros de la formulación.

Descripción detallada de la invención Generalmente, la fabricación de medios de contraste implica la producción de la sustancia farmacológica química (denominada producción primaria) seguida por la formulación generando el producto farmacológico (denominada producción secundaria) .

Se proporciona un procedimiento para eliminar endotoxinas de dichos medios de contraste. En este sentido, el término "medios de contraste" según lo utilizado en la presente memoria quiere significar cualquier sustancia utilizada para potenciar el contraste de estructuras o fluidos dentro del cuerpo en imágenes médicas, excepto por los medios de contraste iónicos con carga negativa. En el procedimiento de la presente invención, el medio de contraste es un producto después de la formulación en la producción secundaria.

Un problema importante con algunos procedimientos para la eliminación de endotoxinas en conformidad con la técnica anterior es que el proceso de purificación no puede manejar medios de contraste formulados con alta viscosidad. Aún más importante, las endotoxinas no pueden ser eliminadas sin alterar también la composición de los medios de contraste.

Con el fin de solucionar este problema y también cumplir con los criterios mencionados más arriba, la presente invención proporciona a procedimiento para eliminar endotoxinas de medios de contraste formulados que comprende pasar dichos medios a través de una membrana de intercambio aniónico.

Los medios de contraste formulados utilizados en conformidad con la presente invención preferentemente pueden ser medios de contraste para imágenes por resonancia magnética (MRI) , por ejemplo medios a base de Gd, o para imágenes de rayos X.

Los medios de contraste de rayos X preferentes utilizados en conformidad con la presente invención son medios de contraste yodados no iónicos. Más preferentemente dichos medios de contraste son latamente viscosos, preferentemente con viscosidades de aproximadamente 20-35 mPas.

Más preferentemente el medio de contraste no iónico comprende 1, 3-bis (formilamino) -N, N'-bis[3, 5-bis (2, 3-dihidroxipropilaminocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil]-2-hidroxi-propano. Mucho más preferentemente el medio de contraste no iónico es Visipaque™, que es uno de los más utilizados en procedimientos de diagnóstico de rayos X. Iodixanol es el nombre no patentado de la sustancia química farmacológica química de Visipaque™.

La solución a ser tratada en conformidad con la presente invención tendrá ventajosamente la sustancia farmacológica yodada presente en una concentración suficiente para proporcionar entre aproximadamente 50 miligramos y 500 miligramos de yodo orgánicamente unido por mililitro de solución (mg l/ml) , más preferentemente aproximadamente 100-400 mg/l ml.

Además, en conformidad con la invención, la solución previamente a la purificación normalmente contendrá endotoxinas en un nivel que excede 0, 2 UE por 50 mg l (0, 2 UE/50 mg l) , y que a menudo excede aproximadamente 5 UE/50 mg l.

La membrana de intercambio aniónico proporciona la eliminación rápida y efectiva de endotoxinas de los medios de contraste disponibles. La separación se produce como resultado del intercambio selectivo de iones en los medios de contraste con contraiones en la membrana. El medio de contraste esencialmente no exhibe ninguna afinidad con la membrana, y de ese modo la endotoxina es separada efectivamente de las soluciones de medio de contraste. La endotoxina con carga negativa se adsorberán en los grupos con carga positiva en el intercambiador iónico y de ese modo serán eliminadas de la solución. Cuando el intercambiador se equilibra con la misma fuerza iónica del tampón utilizado para la formulación, un contraión de tampón negativo será intercambiado por cada molécula de endotoxina adsorbida.

En una escala industrial la solución preferentemente pasará a través de la membrana de intercambio aniónico a una velocidad que optimizará no solo la cantidad de endotoxina que es eliminada de la solución que pasa a través de la membrana, sino también el volumen de solución que es pasado a través de la membrana en una cantidad dada de tiempo. Las velocidad de flujo de entre 1 y 10 l/min., más preferentemente entre 2 y 5 l/min., será típica para os procesos de la invención.

El sistema preferentemente será operado a una presión de entre 6894 Pa y 689475 Pa (1 psig y 100 psig) más preferentemente entre... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para eliminar endotoxinas de medios de contraste formulados que comprende pasar dichos medios a través de una membrana de intercambio aniónico.

2. El procedimiento según lo que se reivindica en la reivindicación 1 en el que el medio de contraste es un medio de 5 contraste yodado no iónico.

3. El procedimiento según lo que se reivindica en la reivindicación 1 en el que los medios de contraste tienen viscosidades de aproximadament.

2. 35 mPas.

4. El procedimiento según lo que se reivindica en la reivindicación 1 en el que el medio de contraste comprende 1, 3-bis (formilamino) -N, N'-bis[3, 5-bis (2, 3-dihidroxipropilaminocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil]-2-hidroxi-propano.