Un proceso para la preparación de un material compuesto que contiene un fármaco dispersado en un vehículo orgánico,

en el que el fármaco se encuentra dispersado de forma masiva (en volumen) dentro de las partículas de dicho vehículo orgánico y se encuentra presente en forma amorfa en una cantidad mayor o igual que 50 % en peso con respecto al total del fármaco presente, que comprende las siguientes etapas:

a) formar una mezcla de un fármaco con un vehículo orgánico que se escoge entre el grupo que consiste en agentes solubles en agua de formación de complejos escogidos entre ciclodextrinas y maltodextrinas, polímeros reticulados insolubles en agua y sus mezclas;

b) irradiar la mezcla obtenida en a) con microondas,

en el que se modula la energía de microondas de manera que la temperatura de la mezcla aumente hasta alcanzar un valor mayor que la temperatura de fusión del fármaco y posteriormente se mantiene constante en dicho valor durante al menos 5 minutos y

en el que la irradiación se lleva a cabo bien sobre la mezcla de fármaco-vehículo, que se ha humedecido previamente o sobre la mezcla de fármaco-vehículo colocada en un recipiente formado por un material dieléctrico que presenta una capacidad de acoplamiento con microondas.

Dispersiones de fármaco sólidas estabilizadas en un vehículo orgánico y un proceso para la preparación de las mismas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas de efecto rápido provistas de bio-disponibilidad biológica. Se describe la preparación de nuevos materiales compuestos de fármaco-vehículo (dispersiones sólidas estabilizadas) en las que el fármaco se dispersa de forma masiva (en volumen) en forma amoría en el interior de un vehículo orgánico.

Técnica anterior

La obtención de composiciones farmacéuticas listas para su uso, que garanticen parámetros cinéticos de elevada solubilidad del fármaco y por tanto una elevada bio-disponibilidad una vez administrados, constituye un objetivo importante en la tecnología farmacéutica; dicha necesidad se hace particularmente sensible en el caso de fármacos moderadamente solubles en agua, que presentan una bio-disponibilidad notablemente reducida.

Muchos fármacos poco solubles en agua se encuentran presentes en estado cristalino: un sistema para mejorar la solubilidad de este grupo de fármacos consiste en destruir la red cristalina, convirtiéndolos en amorfos: de hecho la sustancia en estado amorfo presenta por un lado una mayor solubilidad y por otro parámetros cinéticos de disoluciones más rápidos en agua con respecto al correspondiente estado cristalino. El motivo para ello es el hecho de que mientras la disolución del cristal requiere una intervención adicional sobre la parte del disolvente para romper los enlaces intermoleculares de la red cristalina, dicha intervención no resulta necesaria en el caso de la red cristalina: en el último caso el procedimiento de disolución precisa menos energía y la disolución tiene lugar de manera más rápida.

Los procedimientos de formación de especies amorías de los fármacos cristalinos se conocen desde hace mucho tiempo (Yu L., Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization y stabilization. Adv. Drug. Deliver y . Rev., 2001, 48, p. 27-42) . No obstante, debido a la mayor estabilidad de los cristales (una forma física con menor energía libre y, por tanto, termodinámicamente más estable) , los fármacos de naturaleza amoría presentan una pobre estabilidad (fase metaestable) y tienden a recristalizar de forma sencilla, perdiendo de este modo su mayor solubilidad adquirida de forma temporal.

Con el objetivo de limitar este fenómeno, se ha propuesto la preparación de un depósito de fármaco amorfo sobre vehículos farmacéuticos: en este caso, las fuerzas interactivas fármaco-vehículo limitan la tendencia de la molécula de la fase amoría a la re-agregación, lo que permite una mayor estabilidad. Para obtener eso, se han propuesto procedimientos de "deposición de disolvente", de acuerdo con los cuales los fármacos se disuelven inicialmente en un disolvente apropiado; se añaden partículas de vehículo insolubles a esta disolución y posteriormente se evapora el disolvente, preparando de este modo el fármaco como precipitado de forma amoría sobre el vehículo.

No obstante, estas estrategias solo son parcialmente eficaces, ya que conducen a porcentajes no muy elevados de formación de especies amorías; además, el fármaco permanece depositado solo sobre la superficie externa de las partículas de vehículo, es decir, no se distribuye internamente (en volumen) en el interior de las propias partículas (International Journal of Pharmaceutics, 33, 1986, p. 115-124) : el fármaco que permanece en superficie todavía muestra una libertad notable para la re-agregación dando lugar a la formación sencilla de estructuras cristalinas. Recientemente, algunos autores (Drug. Dev. Ind. Pharm, 24 (4) , 1998, p. 359-363) han propuesto el uso de microondas para aumentar la solubilidad de los fármacos cristalinos: el proceso proporciona la mezcla del fármaco con un vehículo inorgánico con un elevado área superficial (dióxido de silicio) , y la exposición a microondas; no obstante, incluso en este caso se obtienen materiales compuestos, denominados por los autores "dispersiones de sólido superficiales", en las que el fármaco de naturaleza amoría se encuentra localizado en la superficie de las partículas de vehículo. Incluso en este caso, están presentes las limitaciones de los sistemas anteriores, es decir, el fármaco está depositado solo sobre las superficies externas de las partículas de vehículo, y por tanto todavía es objeto del fenómeno de re-cristalización.

El documento EP-A-1308156 describe la preparación de dispersiones sólidas de un fármaco en polímeros solubles en agua, tales como polivinilpirrolidona lineal, obteniéndose la dispersión por medio de tratamiento con microondas. El documento US-A-6462093 describe la preparación asistida con microondas de materiales compuestos de fármaco-vehículo; los ejemplos muestran el uso, como vehículos, de hidroxipropilmetilcelulosa, su derivado de acetosuccinato, y polivinilpirrolidona lineal. En ambas referencias se mantiene constante la energía de microondas (Watios) durante todo el tratamiento.

El documento de US-A-5 972 381 y el documento WO-A 9 800 113, que casi corresponde por completo al documento US-A-5 972 381, describe disoluciones de sólidos considerablemente amorfos de un agente anti-fúngico y un polímero soluble o insoluble.

El resumen del documento WPI/Derwent AN-1993-40883934 & JP-A-5 306 225 describe un proceso de formación de especies amorías de un fármaco moderadamente soluble, tal como nifedipina e indometacina, mediante co-molienda del fármaco con polivinilpirrolidona "unida".

Hasta el presente, ninguna de los procesos disponibles de formación de especies amorías resulta enteramente satisfactorio. El objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso altamente eficaz capaz de obtener por un lado una elevada dispersión del principio activo a lo largo de todo el vehículo y por otro un elevado grado de formación de especies amorías del principio activo.

Sumario

De manera sorprendente, se ha comprobado que cuando se mezcla un fármaco con un vehículo orgánico y posteriormente se trata con un campo electromagnético oscilante a frecuencias que pertenecen a la zona de microondas de acuerdo con un ciclo de calentamiento específico, se obtiene un material compuesto de fármacovehículo en el que el fármaco se encuentra sometido a formación de especies amorías en cantidades elevadas y en forma más estable, con respecto a los que se obtienen por medio de la técnica anterior.

En la presente invención el tratamiento de microondas se lleva a cabo sobre mezclas homogéneas de fármaco y vehículo pre-humedecidas con cantidades apropiadas de disolventes, o sobre mezclas de fármacovehículo en estado seco, colocadas sobre soportes basados en un material dieléctrico que se acoplan con las microondas, tal como por ejemplo politetrafluoroetileno modificado con grafito.

El ciclo de aplicación de microondas es tal que la mezcla de fármaco se calienta hasta una temperatura mayor que la temperatura de fusión del fármaco, y dicha temperatura posteriormente se mantiene constante durante al menos 5 minutos. Los materiales compuestos obtenidos de acuerdo con la presente invención, identificados en el presente documento como "dispersión de sólidos estabilizadas", se caracterizan por contener una cantidad de fármaco sometido a formación de especies amorías mayor que 50 % en peso con respecto al fármaco total presente, y por el hecho de que el fármaco también se encuentra dispersado en el interior (en volumen) de las partículas de vehículo, no solo sobre la superficie externa de las mismas.

La técnica de la presente invención en volumen del fármaco en forma amoría se aprecia como particularmente eficaz y útil en el caso de fármaco poco solubles en agua, permitiendo de este modo el aumento de las características de solubilidad y bio-disponibilidad en tiempos cortos posteriores a la administración.

Descripción del dibujo [0015]

Figura 1: curvas de calibración para sistemas de Ibuprofeno-1-ciclodextrina, Ibuprofeno crospovidona y nifedipina crospovidona.

e: ibuprofeno I beta-ciclodextrina .: ibuprofeno I crospovidona .: nifedipinaI crospovidona Figura 2: perfiles de energía (-----) y temperatura (-----) obtenidos, durante el tratamiento de la muestra PVP/Nif01 (ejemplo 4, tabla 8) .

Figura 3: perfiles de energía (-----) y temperatura (-----) obtenidos, durante el tratamiento de la muestra PVP/Nim06 (ejemplo... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un material compuesto que contiene un fármaco dispersado en un vehículo orgánico, en el que el fármaco se encuentra dispersado de forma masiva (en volumen) dentro de las partículas de dicho vehículo orgánico y se encuentra presente en forma amoría en una cantidad mayor o igual que 50 % en peso con respecto al total del fármaco presente, que comprende las siguientes etapas:

a) formar una mezcla de un fármaco con un vehículo orgánico que se escoge entre el grupo que consiste en agentes solubles en agua de formación de complejos escogidos entre ciclodextrinas y maltodextrinas, polímeros reticulados insolubles en agua y sus mezclas;

b) irradiar la mezcla obtenida en a) con microondas, en el que se modula la energía de microondas de manera que la temperatura de la mezcla aumente hasta alcanzar un valor mayor que la temperatura de fusión del fármaco y posteriormente se mantiene constante en dicho valor durante al menos 5 minutos y en el que la irradiación se lleva a cabo bien sobre la mezcla de fármaco-vehículo, que se ha humedecido previamente o sobre la mezcla de fármaco-vehículo colocada en un recipiente formado por un material dieléctrico que presenta una capacidad de acoplamiento con microondas.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la irradiación se lleva a cabo sobre la mezcla de fármacovehículo que se ha humedecido previamente, formándose la mezcla mediante adición de un disolvente en la etapa a) .

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho disolvente es agua.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha mezcla húmeda se forma mediante adición de agua al material compuesto de vehículo-fármaco en una cantidad comprendida entre 0, 1 ml/g y 5 ml/g con respecto a la mezcla seca del material compuesto.

5. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 4, en el que la presión a la que se lleva a cabo la irradiación está comprendida entre 1 y 20 bar.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho material dieléctrico es politetrafluoroetileno modificado con grafito.

7. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el que la irradiación con microondas se lleva a cabo en un intervalo de energía comprendido entre 100 W y 5000 W, durante un tiempo total de hasta 120 minutos.

8. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho polímero reticulado se escoge entre el grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidón reticulado, dextrano reticulado, poliestireno reticulado y 1-ciclodextrina reticulada.

9. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho fármaco es un fármaco moderadamente soluble en agua.

10. Un material compuesto que se puede obtener por medio del proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 19 y que contiene un fármaco dispersado en un vehículo que consiste en un agente soluble en agua de formación de complejos que se escoge entre ciclodextrinas y maltodextrinas, en el que el fármaco se encuentra dispersado de forma masiva (en volumen) en el interior de las partículas de dicho agente de formación de complejos y se encuentra presente en forma amoría en una cantidad mayor o igual que 50 % en peso, con respecto al total de fármaco presente en el material compuesto.

11. El material compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dichas ciclodextrinas se escogen entre alfaciclodextrina, beta-ciclodextrina, gamma-ciclodextrina y sus derivados.

12. El material compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10 u 11, en el que el fármaco y el vehículo se encuentran presentes en proporciones en peso comprendidas entre 1:0, 5 y 1:20.

13. El material compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el fármaco y el vehículo se encuentran presentes en proporciones en peso comprendidas entre 1:1 y 1:10.

14. El material compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 13, en el que dicho vehículo presenta un área superficial comprendida entre 0, 05 m2/g y 20 m2/g.

15. El material compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 10 a 14, en el que dicho fármaco es un fármaco moderadamente soluble en agua.

16. El material compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho fármaco se escoge entre nimesulida, ibuprofeno, nifedipina, grisofulvina, piroxicam, progesterona y lorazepam.

17. El material compuesto que se reivindica en las reivindicaciones 10 a 16, para su uso en terapia.

18. Una composición farmacéutica que contiene el material compuesto que se reivindica en las reivindicaciones 10 a 17, asociado de manera opcional con excipientes aceptables farmacéuticamente.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, formulada en forma de granulado, píldora, mini-píldora, cápsula y micro-cápsula.