La presente invención se refiere al uso de una serie de disacáridos sulfatados para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa y/o neurovascular,

de un traumatismo craneoencefálico o de un traumatismo de la médula espinal. La presente invención también se refiere al uso de dichos disacáridos sulfatados para la preparación de un medicamento neuroprotector o de un medicamento antioxidante. Preferentemente las enfermedades neurodegenerativas y/o neurovasculares son: la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, y el ictus.

Disacáridos sulfatados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurovasculares.

Sector técnico de la invención

La presente invención se refiere al uso de una serie de disacáridos sulfatados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y/o neurovascular, así como para el tratamiento de un traumatismo craneoencefálico o de la médula espinal. De igual modo, la presente invención se refiere al uso de dichos disacáridos sulfatados para la preparación de un medicamento neuroprotector.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades neurovasculares y los traumatismos craneoencefálicos y de la médula espinal constituyen una de las causas de incapacidad y muerte más importantes en la población. Entre éstas enfermedades destacan la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y el ictus.

Estas enfermedades se caracterizan en general por una pérdida de neuronas, lo cual se traduce en la aparición de alteraciones en el lenguaje y la memoria en la enfermedad de Alzheimer, alteraciones en la coordinación de movimientos en la enfermedad de Parkinson, la paralización de los músculos voluntarios que intervienen en la motilidad, el habla y la respiración en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), las hemiplejías y pérdidas sensoriales en el ictus y la parálisis en los traumatismos craneoencefálicos y de la médula espinal.

El estrés oxidativo celular está implicado en diversas enfermedades neurodegenerativas y neurovasculares. El sistema nervioso central, y en concreto el cerebro, tiene un alto requerimiento de oxígeno. El consumo de oxígeno conduce a la sobreproducción de las denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS), tales como los radicales libres tipo superóxido o hidroxilo o el oxígeno no radical como el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), que producen daños tanto en las células neuronales como en las vasculares (Oxidative neurotoxicity in rat cerebral cortex neuronsisynergistic effects of H₂O₂ and NO on apoptosis involving activation of p38 mitogen-activated protein kinase and caspase-3, J.Y. Wang et al., J. Neurosci. Res. 72, 508-519 (2003)). Para controlar los niveles de estos compuestos oxidantes, las células disponen de sistemas antioxidantes, tales como superóxido dismutasa, glutation peroxidasa, transferrina o la vitamina E. En condiciones fisiológicas normales existe un equilibrio entre estos sistemas antioxidantes y las especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, pueden surgir problemas cuando dicho equilibrio se altera debido a una disminución de las defensas antioxidantes y/o a una sobreproducción de las especies reactivas de oxígeno. En esas condiciones, el estrés oxidativo puede producir lesión celular y posterior muerte celular, siendo las neuronas las células particularmente vulnerables.

Es conocido que el estrés oxidativo es uno de los principales mecanismos de muerte celular en distintos modelos citotóxicos, tales como el del glutamato (Glutamate induces oxidative stress and apoptosis in cerebral vascular endotelial cells: contributions of HO-1 and HO-2 to cytoprotection, H. Parfenova et al., Am. J. Physiol. 290. C1399-C1410 (2006)) o en el modelo de citotoxicidad inducida por H₂O₂ (Distinc protective mechanisms of HO-1 and HO-2 against hydroperoxide-induced cytotoxicity, Y.S. Kim et al., Free Radie. Biol. Med. 38, 85-92 (2005)) y en enfermedades neurodegenerativas y neurovasculares tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, el ictus y la arterioesclerosis (Oxidative stress in brain aging, neurodegenerative and vascular diseases: an overview, E. Mariani et al., J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 827, 65-75 (2005); Oxidative stress and neuronal death/survival signaling in cerebral ischemia, A. Saito et al., Mol. Neurobiol. 31, 105-116 (2005); Oxidative stress in the context of acute cerebrovascular stroke, M.M.H. El Kossi et al., Stroke 31, 1889-1892 (2000); The oxidant stress hypothesis of atherogenesis, L. luliano, Lipids 36, suppl: S41-44 (2001)).

Los compuestos de la presente invención son disacáridos que contienen uno o más grupos sulfato en su estructura, descritos por primera vez en la patente EP 1300411 (US 6,680,304). Son útiles en el tratamiento de la artrosis (patente EP 1300411) y en el tratamiento de enfermedades de tendones, ligamentos y huesos (solicitud de patente WO 2008/151898).

La estructura básica de estos compuestos contiene los monosacáridos ácido glucurónico y glucosamina, enlazados mediante uniones β-(1->3), y con un grupo sulfato en el C-4 y/o en el C-6 del monosacárido glucosamina.

A la vista de lo anterior, es de gran interés encontrar fármacos capaces de proteger a las neuronas bajo condiciones de estrés oxidativo, y de reducir la generación de especies reactivas de oxígeno. Dichos fármacos podrían ser de gran utilidad como herramientas terapéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurovasculares, así como para el tratamiento de traumatismos craneoencefálicos o de la médula espinal.

Hasta el momento no se ha encontrado descrito el uso de los disacáridos sulfatados de la presente invención en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y/o de una enfermedad neurovascular así como en el tratamiento de un traumatismo craneoencefálico o de la médula espinal.

Explicación de la invención

Los presentes inventores han encontrado que, sorprendentemente, los compuestos descritos en la patente EP 1300411, definidos por la fórmula (I), reducen la formación de especies reactivas de oxígeno, presentan actividad neuroprotectora, protegiendo frente a la muerte celular inducida por estrés oxidativo y protegiendo frente a la muerte celular ocasionada por la privación de oxígeno y glucosa. Además, dichos compuestos no presentan toxicidad celular y reducen la liberación de marcadores inflamatorios por parte de los astrocitos. Por ello, los compuestos de fórmula (I) pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurovasculares, de un traumatismo craneoencefálico o de un traumatismo de la médula espinal, y también como neuroprotectores.

Los presentes inventores también han encontrado que el proceso de obtención del disacárido disulfatado le descrito en la presente invención, presenta la ventaja de obtener dicho compuesto con un mayor rendimiento respecto al procedimiento descrito anteriormente en la patente EP 1300411.

Así pues, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo,

en la que:

R¹ se selecciona entre hidrógeno, C₁-C₄ alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono y -COCH₃;

R² se selecciona entre hidrógeno, -COCH₃ y -SO₃Y;

R³ se selecciona entre hidrógeno, C₁-C₄ alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, -COCH₃ y -COPh, donde Ph es fenilo;

G se selecciona entre -COOR⁴ y -COOY;

A y B se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, -SO₃H, -SO₃Y y -COCH₃,

en donde necesariamente o A o B es o bien -SO₃H, o bien -SO₃Y;

R⁴ se selecciona entre hidrógeno y C₁-C₂ alquilo o arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono,

Y es un catión orgánico o inorgánico,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa y/o neurovascular, de un traumatismo craneoencefálico o de un traumatismo de la médula espinal en un mamífero, especialmente en el hombre.

En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde R¹ se selecciona entre hidrógeno y C₁-C₄ alquilo lineal y G se selecciona...

1. Uso de un compuesto de fórmula (I),

en la que:

R¹ se selecciona entre hidrógeno, C₁-C₄ alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono y -COCH₃;

R² se selecciona entre hidrógeno, -COCH₃ y -SO₃Y;

R³ se selecciona entre hidrógeno, C₁-C₄ alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, -COCH₃ y -COPh, donde Ph es fenilo;

G se selecciona entre -COOR⁴ y -COOY;

A y B se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, SO₃H, -SO₃Y y -COCH₃,

en donde necesariamente o A o B es o bien -SO₃H, o bien -SO₃Y;

R⁴ se selecciona entre hidrógeno y C₁-C₂ alquilo o arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono,

Y es un catión orgánico o inorgánico;

o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y/o neurovascular, de un traumatismo craneoencefálico o de un traumatismo de la médula espinal en un mamífero.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que R¹ se selecciona entre hidrógeno y C₁-C₄ alquilo lineal y G se selecciona entre -COOR⁴ y -COOY, donde R⁴ es hidrógeno o C₁-C₂ alquilo e Y es un catión inorgánico.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que R¹ es hidrógeno, R² es -COCH₃ y R³ es hidrógeno.

4. Uso según la reivindicación 2, en el que R¹ es metilo, R² es -COCH₃ y R³ es hidrógeno.

5. Uso según la reivindicación 3 ó la reivindicación 4, en el que A es hidrógeno, B es -SO₃Y y G es -COOY, donde Y es un catión inorgánico.

6. Uso según la reivindicación 3 ó la reivindicación 4, en el que A es -SO₃Y, B es hidrógeno y G es -COOY, donde Y es un catión inorgánico.

7. Uso según la reivindicación 3 ó la reivindicación 4, en el que A y B son -SO₃Y y G es -COOY, donde Y es un catión inorgánico.

8. Uso según la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

9. Uso según la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

10. Uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la enfermedad neurodegenerativa y/o neurovascular está asociada a estrés oxidativo.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la enfermedad neurodegenerativa y/o neurovascular está asociada a neuroinflamación.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el medicamento es un medicamento antioxidante.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el medicamento es un medicamento neuroprotector y/o neuroreparador.

15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la enfermedad neurodegenerativa y/o neurovascular se selecciona de entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, ictus, accidente isquémico transitorio cerebral, enfermedad de Huntington, ataxia de Friedreich, encefalopatías espongiformes, enfermedad con cuerpos de Lewy, enfermedad de Pik, deterioro cognitivo leve, epilepsia, migraña, esquizofrenia, enfermedad bipolar, demencia vascular y arterioesclerosis.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.

18. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la enfermedad es la esclerosis lateral amiotrófica.

19. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la enfermedad es el ictus.

20. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el tratamiento resulta en el tratamiento de un traumatismo craneoencefálico o de la médula espinal.

21. Uso de un compuesto de fórmula (I), según se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento neuroprotector y/o neuroreparador.

22. Uso de un compuesto de fórmula (I), según se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, para la preparación de un medicamento antioxidante.

23. Uso según la reivindicación 22, en el que el medicamento antioxidante es útil en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad.

24. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento se adapta para administración oral o tópica.

25. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento se presenta en forma inyectable.

26. Uso de un compuesto de fórmula (I), según se ha definido en la reivindicación 1, en la preparación de un reactivo para ensayos biológicos de estrés oxidativo en células o de privación de oxígeno y glucosa en tejidos.

27. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (Ic),

caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Va)

con el complejo SO₃.piridina;

(b) tratar el compuesto intermedio obtenido en la etapa (a) con hidróxido de sodio;

(c) purificar por precipitación en agua/alcohol isopropílico; y

(d) en caso de que después de la etapa (c) el compuesto de fórmula (Ic) todavía contenga sales, opcionalmente, purificarlo por cromatografía en columna.