Difeniletilendiaminas sulfoniladas, método para su preparación y uso en la catálisis de hidrogenación por transferencia.

Una diamina de fórmula (I) **Fórmula**

en la que A es: hidrógeno;

o ciclohexilo; o un grupo alquilo C1-C20 saturado o insaturado; o un grupo fenilo, naftilo o antracilfenilo no sustituido o sustituido; B es dansilo, bencilo o 2-feniletilo o un grupo alquilo C1-C20, cicloalquilo, alcarilo o arilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilamino y al menos uno de X1, X2, Y1, Y2 o Z es un grupo sustituyente alquilo C1-C10, alcarilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, alcoxi, trifluorometilo, ciclopentoxi o ciclohexoxi, y cuando X1, X2, Y1, Y2 o Z no son un grupo sustituyente alquilo C1-C10, alcarilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, alcoxi, trifluorometilo, ciclopentoxi o ciclohexoxi, entonces X1, X2, Y1, Y2 o Z son hidrógeno, en la que alquilamino significa -NR’2, en el que R’ es metilo, ciclohexilo o isopropilo o el nitrógeno forma parte de una estructura de anillo de alquilo, y en el que el grupo sustituyente en el sustituyente A, si está presente, se selecciona del grupo que consiste en: hidroxi, haluro seleccionado de F, Cl, Br o I, alcoxi C1-C20, amino, amido, nitrilo y tiol, y en el que el grupo sustituyente en el sustituyente B, si está presente, se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C20; trifluorometilo; hidroxilo; haluro seleccionado de F, Cl, Br o I; alcoxi C1-C20; amino; amido; nitrilo; nitro y tiol.

Difeniletilendiaminas sulfoniladas, método para su preparación y uso en la catálisis de hidrogenación por transferencia.

Diaminas

Esta invención se refiere a diaminas y en particular a difeniletilendiaminas sustituidas y a catalizadores derivados de las mismas. Dichos catalizadores son útiles para acelerar reacciones de hidrogenación asimétricas cuyos productos son útiles, por ejemplo, como productos intermedios químicos o reactivos para usar en la producción de productos de química fina o productos intermedios farmacéuticos.

La hidrogenación catalítica asimétrica implica la activación de hidrógeno molecular con complejos metálicos quirales.

Sin embargo, también se pueden aplicar moléculas orgánicas como donadores de hidrógeno en presencia de un catalizador quiral adecuado en un procedimiento conocido como hidrogenación por transferencia. Se usa convencionalmente un donador de hidrógeno tal como el isopropanol o ácido fórmico, con catalizadores de tipo [ (diamina sulfonilada) RuCl (areno) ] para la reducción de grupos carbonilo. Esta tecnología proporciona un complemento potente a la hidrogenación catalítica asimétrica. De hecho, la hidrogenación por transferencia es

particularmente adecuada para la reducción asimétrica de cetonas que son sustratos difíciles para la hidrogenación, tales como las cetonas acetilénicas y cetonas cíclicas.

Hasta ahora, el componente diamina sulfonilada de los catalizadores de hidrogenación por transferencia se ha limitado a difeniletilendiamina (Dpen) y cicloalquil-1, 2-diaminas sulfoniladas tales como 1, 2-ciclohexano. Por ejemplo, se ha aplicado la hidrogenación por transferencia usando catalizadores de [ (tosil-dpen) -RuCl- (areno) ] a

productos farmacéuticos tales como las 10-hidroxi-dihidro-dibenz-[b, f]-azepinas (véase el documento WO 2004/031155) .

X. Li et al., Tetrahedron Letters 45 (2004) 951-953, describen un polímero soportado, un ligando de diamina quiral soluble y su complejo de rutenio para usar en la hidrogenación asimétrica por transferencia de cetonas sencillas con HCOOH-Et3N como fuente de hidrógeno.

Li et al., Org. Lett., Vol 6, No 19, 2004, describen un catalizador de Ru-PTsDPEN para la hidrogenación asimétrica por transferencia de cetonas mediante formiato en agua.

Ma et al., Org. Lett., Vol 5, No. 12, 2003, describen una diamina vecinal quiral soluble en agua y la síntesis de su derivado mono-N-tosilado. Se examinó el complejo de rutenio del derivado mono-N-tosilado para la hidrogenación catalítica asimétrica por transferencia de cetonas proquirales con formiato sódico como fuente, en medio acuoso.

Los componentes de diamina sulfoniliada usados hasta ahora, aunque son útiles, no son igualmente eficaces en toda la variedad de sustratos deseables. Por lo tanto, es necesario ampliar la variedad de diaminas adecuadas para usar en los catalizadores de hidrogenación por transferencia, que proporcionan catalizadores de mayor actividad, selectividad o estabilidad. Los autores de la invención han reconocido que introduciendo uno o más grupos sustituyentes en los anillos de fenilo de las difeniletilendiaminas y variando las propiedades del sulfonato, se pueden

adaptar de forma adecuada las propiedades estéricas y electrónicas del componente diamina.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una diamina de fórmula (I)

en la que A es hidrógeno o ciclohexilo o un grupo alquilo C1-C20 saturado o insaturado o un grupo arilo; B es un grupo alquilo C1-C20, cicloalquilo, alcarilo o arilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilamino, al menos uno de 40 X1, X2, Y1, Y2 o Z es un grupo sustituyente alquilo C1-C10, cicloalquilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, trifluorometilo, ciclopentoxi o ciclohexoxi, y cuando X1, X2, Y1, Y2 o Z no es un grupo sustituyente alquilo C1-C10, alcarilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, alcoxi, trifluorometilo, ciclopentoxi o ciclohexoxi, entonces X1, X2, Y1, Y2 o Z es hidrógeno, en la que alquilamino significa -NR’2, en el que R’ es metilo, ciclohexilo o isopropilo o el nitrógeno forma parte de una estructura de anillo de alquilo, y en la que el grupo sustituyente en el sustituyente B, si está presente, se selecciona

del grupo que consiste en: alquilo C1-C20; trifluorometilo; hidroxilo; haluro seleccionado de F, Cl, Br o I; alcoxi C1-C20; amino; amido; nitrilo; nitro y tiol.

La invención proporciona además un procedimiento para preparar una diamina de fórmula (I) que comprende las etapas de formar un espiroimidazol sustituido a partir de una dicetona sustituida de fórmula (II) , en la que X1, X2, Y1, Y2 y Z son como antes, reducir el espiroimidazol sustituido para formar una diamina sustituida, opcionalmente resolver la diamina sustituida en una forma enriquecida en un enantiómero, y sulfonilar la diamina sustituida.

La invención también proporciona un catalizador que comprende el producto de reacción de una diamina de fórmula

(I) y un compuesto adecuado de un metal catalíticamente activo.

En la fórmula (I) , A es hidrógeno o ciclohexilo o un grupo alquilo C1-C20 saturado o insaturado o un grupo arilo. Los grupos alquilo C1-C20 pueden ser ramificados o lineales, por ejemplo, pueden ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etil-hexilo, iso-octilo, n-nonilo, n-decilo, iso-decilo, tridecilo, octadecilo y isooctadecilo. El grupo arilo puede ser fenilo, naftilo o antracilfenilo no sustituido o sustituido. Los grupos sustituyente adecuados son hidroxi, haluro (p. ej. F, Cl, Br, I) , alcoxi C1-C20, amino, amido, nitrilo y tiol.

Preferiblemente A es hidrógeno, metilo etilo, propilo o fenilo. Lo más preferiblemente a es hidrógeno.

En la fórmula (I) , B se introduce por sulfonilación de la diamina sustituida opcionalmente enriquecida en un enantiómero. Se puede usar una gran variedad de compuestos de sulfonilación para alterar las propiedades de la diamina sulfonilada de fórmula (I) . Por consiguiente, B puede ser bencilo (-CH2C6H5) , 2-feniletilo (C2H4C6H5) , dansilo (5-dimetilamino-1-naftilo) , o un grupo alquilo C1-C20, cicloalquilo, alcarilo o arilo sustituido o no sustituido, por 20 ejemplo, como se ha descrito antes, o un grupo alquilamino. Por “alquilamino” se entiende que B puede tener la fórmula -NR’2, en la que R’ es p. ej. metilo, ciclohexilo o isopropilo, o el nitrógeno forma parte de una estructura de anillo de alquilo. Se pueden usar grupos fluroalquilo o fluoroarilo, por ejemplo, B puede ser p-CF3-C6H4, C6F5 o CF2CF2CF2CF3 o CF3. Preferiblemente B es un grupo arilo. El grupo arilo puede ser un compuesto de fenilo, naftilo o antracilfenilo o heteroarilo tal como piridilo, sustituido o no sustituido. Los grupos sustituyentes son alquilo C1-C20

como se ha descrito antes, trifluorometilo, hidroxilo, haluro seleccionado de F, Cl, Br o I, C1-C20 alcoxi (en especial metoxi) , amino, amido, nitrilo, nitro y tiol. Por lo tanto, B puede ser por ejemplo o-nitrofenilo, p-nitrofenilo, triclorofenilo, trimetoxifenilo, triisopropilfenilo, o-aminofenilo, fenilo (C6H5) , tolilo (p-CH3-C6H4) , xililo ( (CH3) 2C6H3) , anisilo (CH3O-C6H4) o naftilo. Preferiblemente, B es tolilo y la sulfonilación se lleva a cabo con cloruro de tosilo (cloruro de p-toluenosulfonilo) .

La diamina de la presente invención tiene dos centros quirales que lleva cada uno un anillo de fenilo que tiene al menos un grupo sustituyente X1, X2, Y1, Y2 o Z. El grupo sustituyente X1, X2, Y1, Y2 o Z es un grupo alquilo C1-C10, cicloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxi, trifluorometilo, ciclopentoxi o ciclohexoxi. Se entenderá que con el fin de satisfacer la valencia de los átomos de carbono en los anillos de fenilo a los que X1, X2, Y1, Y2 o Z están unidos, cuando X1, X2, Y1, Y2 o Z no son un grupo sustituyente alquilo C1-C10, cicloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxi,

trifluorometilo, ciclopentoxi o ciclohexoxi, X1, X2, Y1, Y2 o Z serán un átomo de hidrógeno.

Por lo tanto al menos uno de X1, X2, Y1, Y2 o Z puede ser independientemente un grupo alquilo C1-C10 tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etil-hexilo, iso-octilo, nnonilo, n-decilo o iso-decilo; un cicloalquilo tal como ciclopentilo o ciclohexilo; un grupo alcarilo tal como tolilo, xililo... [Seguir leyendo]

1. Una diamina de fórmula (I)

en la que A es: hidrógeno; o ciclohexilo; o un grupo alquilo C1-C20 saturado o insaturado; o un grupo fenilo, naftilo o

antracilfenilo no sustituido o sustituido; B es dansilo, bencilo o 2-feniletilo o un grupo alquilo C1-C20, cicloalquilo, alcarilo o arilo sustituido o no sustituido, o un grupo alquilamino y al menos uno de X1, X2, Y1, Y2 o Z es un grupo sustituyente alquilo C1-C10, alcarilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, alcoxi, trifluorometilo, ciclopentoxi o ciclohexoxi, y cuando X1, X2, Y1, Y2 o Z no son un grupo sustituyente alquilo C1-C10, alcarilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, alcoxi, trifluorometilo, ciclopentoxi o ciclohexoxi, entonces X1, X2, Y1, Y2 o Z son hidrógeno, en la que alquilamino significa

-NR’2, en el que R’ es metilo, ciclohexilo o isopropilo o el nitrógeno forma parte de una estructura de anillo de alquilo, y en el que el grupo sustituyente en el sustituyente A, si está presente, se selecciona del grupo que consiste en: hidroxi, haluro seleccionado de F, Cl, Br o I, alcoxi C1-C20, amino, amido, nitrilo y tiol, y en el que el grupo sustituyente en el sustituyente B, si está presente, se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C20; trifluorometilo; hidroxilo; haluro seleccionado de F, Cl, Br o I; alcoxi C1-C20; amino; amido; nitrilo; nitro y tiol.

2. Una diamina de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A es hidrógeno.

3. Una diamina de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que B es un grupo arilo sustituido o no sustituido.

4. Una diamina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que X1, X2, Y1 e Y2 son hidrógeno y Z es un grupo sustituyente alquilo C1-C10, alcarilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, alcoxi, trifluorometilo,

ciclopentoxi o ciclohexoxi.

5. Una diamina de acuerdo con la reivindicación 4, en la que Z es metilo.

6. Una diamina de acuerdo con la reivindicación 4, en la que Z es metoxi.

7. Una diamina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la diamina es homoquiral.

8. Un método para preparar una diamina de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que 25 comprende las etapas de:

a) formar un espiroimidazol sustituido a partir de una dicetona sustituida de fórmula (II) ,

b) reducir el espiroimidazol sustituido para formar una diamina sustituida,

c) resolver opcionalmente la diamina sustituida en una forma enriquecida en un enantiómero, y

d) sulfonilar la diamina sustituida.

9. Un catalizador que comprende el producto de reacción de una diamina de fórmula (I) según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7 y un compuesto de un metal seleccionado de la lista que consiste en Ru, Rh, Ir, Co, Ni, Fe, Pd

o Pt.

10. Un catalizador de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el compuesto metálico es [MX2 (areno) ]2 en el que M = Rh o Ru y X= halógeno.

11. El uso de un catalizador de acuerdo con la reivindicación 9 o reivindicación 10, para llevar a cabo una reacción de hidrogenación por transferencia.

12. El uso de un catalizador de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la reacción de hidrogenación por transferencia se lleva a cabo en una cetona cíclica.