Dicicloalquilcarbamoil ureas como activadores de glucoquinasa.

Compuesto de la fórmula (I)

Donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8,

C3-8-cicloaquil-C1-6-alquilo, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, aril-C3-8 cicloalquilo fusionado, o heteroaril-C3-8 cicloalquilo fusionado, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R5, R6, R7 y R8;

R2 es cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, aril-C3-8 cicloalquilo fusionado o heteroaril-C3-8 cicloalquilo fusionado, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R9, R10, R11 y R12;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, C3-6-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, ariloxi-C1-6-alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, C3-6- cicloalquil-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, aril-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, C1-6-alquil-C(O)-O1-8-C1-8-alquilo, C1-8-alquiltio- C1-6-alquilo, amino-C1-6-alquilo, C1-6-alquilamino-C1-6-alquilo, di-(C1-6-alquil)amino-C1-6-alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R20;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, C3-8-heterociclilo-C1-6- alquilo, C3-4-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, ariloxi-C1-6- alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquil-C1-6 -alcoxi-C1-6 alquilo, aril-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, C1-6- alquil-C(O)-O-C1-6-alquilo, C1-6-alquiltio-C1-6-alquilo, amino-C1-6-alquilo, C1-8-alquilamino-C1-6-alquilo, di-(C1-8-alquil)amino- C1-6-alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R21;

R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

* halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o

* -NR13R14; o

* alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, C3-6-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, alcoxi C1-6, C3-6-cicloalquil-C1-8 alcoxi, aril-C1-6 alcoxi, ariloxi C1-6 -alquilo, C3-6-cicloalquil- C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, aril-C1-6 alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6 alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, C3-6-cicloalquilC1-6 alquiltio, C1-6-alquil-C(O)-O-C1-6-alquilo, C1-6-alquiltio-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6 alquiloxi, amino-C1-6-alquilo, C1-6-alquilamino-C1-6-alquilo, di-(C1-6 alquil)amino-C1-6-alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R15; o

* -C(O)-R18, -S(O)2-R18, -C(O)-NR17R18, -(O)2 -NR17R18, -C1-6-alquil-C(O)-NR17R18; o

R13 y R14 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)-C1-6-alquilo, -C(O)-O-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6- alquilo, C(O)-C1-6 alquilo-C(O)OH, -S(O)2-C1-6-alquilo, o arilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos; seleccionados independientemente de R15 R15 es halógeno, ciano, carboxi, hidroxi, -C(O)-O-C1-6-alquilo, -CF3, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NR10R11, -S(O)2CH3, S(O)2CH2CF3, -S(O)2CF3, o -S(O)2NH2;

R16 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, C3-8 cicloalquil-C1-8-alquilo, arilo, aril-C1-6- alquilo, ariloxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, heterociclilo C3-8, heteroarilo-C1-6-alquilo, C3-8-heterociclilo-C1-6-alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, carboxi-C2-6 alquenilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C2-6 alquenilo, R13HN-C1-6 alquilo, R13R14-N-C1-6-alquilo, R13R14-N-C2-6 alquenilo, R13R14-N-S(O)2C1-6-alquilo, R13R14-N-C(O)-C1-6-alquilo, C1-6-alquil-C(O)- NH-C1-6 alquilo, aril-C(O)-NH-C1-6-alquilo, heteroaril-C(O)-NH-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquil-C(O)-NH-C1-6 - alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R15;

R17 y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R19; o R17 y R18 con el nitrógeno al que se unen forman un anillo heterocíclico dividido en de 3 a 8 miembros con el dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente con uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R19 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C1-6, -S(O)2CH3, o -S(O)2NH2;

Dicicloalquilcarbamoil ureas como activadores de glucoquinasa Campo de la invención [0001] Esta invención se refiere a dicicloalquilcarbamoil ureas que son activadores de glucoquinasa y así pueden ser útiles para la gestión, tratamiento, control, o tratamiento adicional de enfermedades, donde aumento en actividad de glucoquinasa es provechoso.

Antecedentes de la invención [0002] La glucoquinasa (GK) es una de las cuatro hexoquinasas que se encuentran en mamíferos [Colowick, S. P., The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973]. Las hexoquinasas catalizan el primer paso en el metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa tiene una distribución celular limitada, se encuentra principalmente en º-células pancreáticas y células hepáticas parenquimales. Además, la GK es una enzima de control de velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos celulares que se conocen por cumplir funciones importantes en la homeóstasis de glucosa de todo el cuerpo [Chipkin, S. R., Kelly, K. L., y Ruderman, N. B. en Joslin's Diabetes (C. R. Khan and G. C. Wier, eds.) , Lea y Febiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994]. La concentración de glucosa a la que GK demuestra actividad media-máxima es aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexoquinasas se saturan con glucosa a concentraciones mucho inferiores (<1 mM) . Por lo tanto, el flujo de glucosa a través de la ruta de GK aumenta mientras la concentración de glucosa en la sangre aumenta desde niveles en ayunas (5 mM) a posprandial (f10 -15 mM) después de una comida con carbohidrato [Printz, R. G., Magnuson, M. A., and Granner, D. K en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier y D. B. McCormick, eds.) , Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993]. Estas conclusiones contribuyeron hace más de una década en la hipótesis de que funciones de GK como un sensor de glucosa en º-células y hepatocitos (Meglasson, M. D. y Matschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984) . En los últimos años, estudios en animales transgénicos han confirmado que GK juega un papel de hecho muy importante en la homeóstasis de glucosa de todo el cuerpo. Animales que no expresan GK mueren a los días de nacer de diabetes grave mientras animales que sobreexpresan GK han mejorado la tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995 ; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996) . Un aumento en la exposición de glucosa se acopla a través de GK en º-células para secreción de insulina aumentada y en hepatocitos para deposición de glicógeno aumentada y quizás producción de glucosa disminuida.

El hallazgo de que la diabetes tipo II que aparece con la madurez del joven (MODY-2) es causada por pérdida de función de las mutaciones en el gen de GK que sugiere que GK también funciona como un sensor de glucosa en seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995) . Evidencia adicional que apoya un papel importante para GK en la regulación del metabolismo de glucosa en seres humanos se proporcionó por la identificación de pacientes que expresan una forma mutante de GK con actividad enzimática aumentada. Estos pacientes muestran una hipoglucemia en ayunas asociada a un nivel inapropiadamente elevado de insulina en plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998) . Mientras mutaciones del gen de GK no se encuentran en la mayoría de pacientes con diabetes tipo 2, compuestos que activan GK y, así, aumentan la sensibilidad del sistema sensor de GK, todavía son útiles en el tratamiento de la característica de hiperglicemia de todas las diabetes tipo 2. Activadores de glucoquinasa aumentarán el flujo de metabolismo de glucosa en º-células y hepatocitos, que se acoplarán a secreción de insulina aumentada. Tales agentes serían útiles para tratar diabetes tipo II. Diferentes activadores de GK son conocidos, ver, por ejemplo, US 2004/0014968 (Hofmann-La Roche Inc.) y WO 2004/002481 (Novo Nordisk A/S) .

La diabetes se caracteriza por un metabolismo incorrecto de la glucosa manifestándose entre otras cosas por un nivel de glucosa en sangre elevado en los pacientes diabéticos. Defectos subyacentes llevan a una clasificación de diabetes en dos grupos importantes: diabetes tipo 1, o insulina diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM) , que surge cuando los pacientes carecen de º-células que producen insulina en sus glándulas pancreáticas, y diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) , que ocurre en pacientes con una función de º-célula perjudicada además de una amplia gama de otra anomalías.

Pacientes diabéticos tipo 1 se tratan habitualmente con insulina, mientras la mayoría de pacientes diabéticos tipo 2 se tratan bien con sulfonilureas que estimulan la función de º-célula o con agentes que mejoran la sensibilidad de tejido de los pacientes hacia insulina o con insulina. Entre los agentes aplicados para mejorar sensibilidad de tejido hacia insulina, metformina es un ejemplo representativo.

Aunque sulfonilureas se usan mucho en el tratamiento de NIDDM, esta terapia es, en más ejemplos, no satisfactoria. En un gran número de pacientes con DMNI, las sulfonilureas no bastan para normalizar los niveles de azúcar en sangre y los pacientes están, por lo tanto, en riesgo alto de adquirir complicaciones diabéticas. También, muchos pacientes gradualmente pierden la capacidad para responder a tratamiento con sulfonilureas y son así gradualmente forzados en el tratamiento mediante insulina. Este cambio de pacientes de agentes hipoglucémicos orales a terapia de insulina se atribuye normalmente a agotamiento de las º-células en pacientes con DMNI.

En sujetos normales al igual que en sujetos diabéticos, el hígado produce glucosa para evitar hipoglicemia. Esta producción de glucosa es derivada bien de la liberación de glucosa de reservas de glicógeno o de gluconeogénesis, que es una síntesis intracelular de glucosa de novo. En la diabetes tipo 2, no obstante, la regulación de salida de glucosa hepática se controla pobremente y aumenta, y puede doblarse después de un ayuno nocturno. Por otra parte, en estos pacientes existe una correlación fuerte entre los niveles de glucosa en plasma aumentados en ayunas y la velocidad de producción de glucosa hepática. De forma similar, producción de glucosa hepática aumentará en la diabetes tipo 1, si la enfermedad no es debidamente controlada por tratamiento mediante insulina.

Ya que las formas existentes de terapia de diabetes no llevan a control glucémico suficiente y, por lo tanto, son insatisfactorias, hay una gran demanda de métodos terapéuticos nuevos.

Aterosclerosis, una enfermedad de las arterias, se reconoce como la causa avanzada de muerte en Estados Unidos y Europa occidental. La secuencia patológica que lleva a aterosclerosis y cardiopatía oclusiva es bien conocida. La fase más temprana en esta secuencia es la formación de "estrías grasas" en la carótida, arterias cerebrales y coronarias y en la aorta. Estas lesiones son de color amarillo debido a la presencia de depósitos lipídicos encontrados principalmente dentro de células musculares lisas y en macrófagos de la capa íntima de las arterias y aorta. Además, se postula que la mayor parte del colesterol encontrado en las estrías grasas, sucesivamente, da lugar a desarrollo de la "placa fibrosa", que consiste en células musculares lisas íntimas acumuladas cargadas con lípido y rodeadas por lípido extracelular, colágeno, elastina y proteoglicanos. Las células más matriz forman una capa fibrosa que cubre un depósito más profundo de detrito celular y lípido más extracelular. El lípido es principalmente colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente, y es posible que con el tiempo se calcifique y necrotice, avanzando a "lesión complicada" que representa la oclusión arterial y tendencia hacia trombosis mural y espasmo del músculo arterial que caracteriza la aterosclerosis avanzada.

Evidencia epidemiológica ha establecido firmemente hiperlipidemia como un factor de riesgo primario en causar enfermedad cardiovascular (CVD) debido a aterosclerosis. En los últimos años, líderes de la profesión médica han puesto énfasis renovado en disminuir niveles de colesterol en plasma, y colesterol de lipoproteína de baja densidad en particular, como un paso esencial en prevención de CVD. Los límites superiores a "normal" son ahora conocidos por ser significativamente inferiores a los hasta ahora aquí se aprecia. Como resultado, segmentos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (I)

Donde R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, C3-8-cicloaquil-C1-6-alquilo, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, aril-C3-8 cicloalquilo fusionado, o heteroaril-C3-8 cicloalquilo fusionado, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R5, R6, R7 y R8;

R2 es cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, aril-C3-8 cicloalquilo fusionado o heteroaril-C3-8 cicloalquilo fusionado, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R9, R10, R11 y R12; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, C3-6-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, ariloxi-C1-6-alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, C3-6

cicloalquil-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, aril-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, C1-6-alquil-C (O) -O1-8-C1-8-alquilo, C1-8-alquiltioC1-6-alquilo, amino-C1-6-alquilo, C1-6-alquilamino-C1-6-alquilo, di- (C1-6-alquil) amino-C1-6-alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R20; R4 es hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, C3-8-heterociclilo-C1-6alquilo, C3-4-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, ariloxi-C1-6

alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquil-C1-6 -alcoxi-C1-6 alquilo, aril-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, C1-6alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, C1-6-alquiltio-C1-6-alquilo, amino-C1-6-alquilo, C1-8-alquilamino-C1-6-alquilo, di- (C1-8-alquil) aminoC1-6-alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R21; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o

-NR13R14; i alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, C3-6-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, alcoxi C1-6, C3-6-cicloalquil-C1-8 alcoxi, aril-C1-6 alcoxi, ariloxi C1-6 -alquilo, C3-6-cicloalquilC1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, aril-C1-6 alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6 alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, C3-6-cicloalquilC1-6 alquiltio, C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, C1-6-alquiltio-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6 alquiloxi, amino-C1-6-alquilo, C1-6-alquilamino-C1-6-alquilo, di- (C1-6 alquil) amino-C1-6-alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R15; o

- C (O) -R18, -S (O) 2-R18, -C (O) -NR17R18, - (O) 2 -NR17R18, -C1-6-alquil-C (O) -NR17R18; o

R13 y R14 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6, -C (O) -C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6alquilo, C (O) -C1-6 alquilo-C (O) OH, -S (O) 2-C1-6-alquilo, o arilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos; seleccionados independientemente de R15

R15

es halógeno, ciano, carboxi, hidroxi, -C (O) -O-C1-6-alquilo, -CF3, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -NR10R11, -S (O) 2CH3, S (O) 2CH2CF3, -S (O) 2CF3, o -S (O) 2NH2;

45 R16 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, C3-8 cicloalquil-C1-8-alquilo, arilo, aril-C1-6alquilo, ariloxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, heterociclilo C3-8, heteroarilo-C1-6-alquilo, C3-8-heterociclilo-C1-6-alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, carboxi-C2-6 alquenilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C2-6 alquenilo, R13HN-C1-6 alquilo, R13R14-N-C1-6-alquilo, R13R14-N-C2-6 alquenilo, R13R14-N-S (O) 2C1-6-alquilo, R13R14-N-C (O) -C1-6-alquilo, C1-6-alquil-C (O) - NH-C1-6 alquilo, aril-C (O) -NH-C1-6-alquilo, heteroaril-C (O) -NH-C1-6-alquilo, C3-8-cicloalquil-C (O) -NH-C1-6

50 alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R15;

R17

y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R19; o R17 y R18 con el nitrógeno al que se unen forman un anillo heterocíclico 55 dividido en de 3 a 8 miembros con el dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente con uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R19 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C1-6, -S (O) 2CH3, o -S (O) 2NH2; R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, -CF3, carboxiC1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6 alquiltio, carboxi-C2-6 alqueniltio, carboxi-C1-6 alquilsulfonilo, carboxi-C1-6 alquilsulfamoilo, alcoxi C1-6, alquilamino, -C (O) -C1-6-alquilo:

o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es cicloalquilo C3-8, C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, o heterociclilo C3-8, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R5, R6, R7 y R8; R2 es cicloalquilo C3-8 o heterociclilo C3-8, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R9, R10, R11 y R12; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, C3-6-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, ariloxi-C1-6-alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, C3-6cicloalquil-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, aril-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, C1-6-alquil-C (O) -O-C1-6-alquilo, C1-6-alquiltio-C16-alquilo, amino-C1-6-alquilo, C1-8-alquilamino-C1-6-alquilo, di- (C1-6-alquil) amino-C1-6-alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R20; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3-8, C3-6-heterocicil-C1-6-alquilo, C3-6-cicloalquil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, ariloxi-C1-8-alquilo, heteroariloxi-C1-8-alquilo, C3-6-cicloalquil-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, aril-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, C1-6-alquil-C (O) O-C1-6-alquilo, C1-6-alquiltio-C1-6-alquilo, amino-C1-6-alquilo, C1-6-alquilamino-C1-6-alquilo, di- (C1-6-alquil) amino-C1-6-alquilo cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R21

; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

alquilo C1-6, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o

-NR13R14; i alcoxi C1-6, C3-6-cicloalquil-C1-6 alcoxi, aril-C1-6 alcoxi, ariloxi-C1-6 alquilo, C3-6-cicloalquil-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, aril-C1-6 alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6 alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R15; o

- C (O) -R16, -S (O) 2-R16, -C (O) -NR17R18, -S (O) 2-NR17R18, -C1-6-alquil-C (O) -NR17R18; o

R13 y R14 independientemente representan -C (O) -C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, -C (O) -C1-6 alqui-C (O) OH, -S (O) 2-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos; R15 es halógeno, carboxi, o C1-6 alcoxi; R16 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ariloxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, carboxi-C2-6 alquenilo, o C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R15

;

R17

y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6-alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R19, o R17 y R18 con el nitrógeno al que se unen forman un anillo heterocíclico dividido en de 3 a 8 miembros con el dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente con uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R19 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C1-6, -S (O) 2CH3, o -S (O) 2NH2; R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, carboxi, oxo, carboxi-C1-6-alquilo, -CF3, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6 alquiltio, carboxi-C2-6 alqueniltio, carboxi-C1-6 alquilsulfonilo, carboxi-C1-6 alquilsulfamoilo, C1-6 alcoxi, alquilamino, -C (O) -C1-6-alquilo;

o una sal derivada farmacéuticamente aceptable:

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R1 es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexil-metilo, o piperidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R5, R3, R7 y R8; R2 es ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o piperidinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes R9, R10, R11 y R12; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C3-6, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, o C1-6-alquiltio-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R20; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, C3-6-cicloalquil-C1-6-alquilo, heterociclilo C3-6, C3-6-heterociclil-C1-6-alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, heteroaril-C1-6-alquilo, heteroariloxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, o C1-6-alquiltio-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R21; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

alquilo C1-6, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o -NR13R14; o

alcoxi C1-6, C3-6-cicloalquil-C1-6 alcoxi, aril-C1-6 alcoxi, ariloxi-C1-6 alquilo, C3-6-cicloalquil-C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, aril-C1-6 alcoxi-C1-6-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6 alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R15; o -C (O) -R15, -S (O) 2-R16, -C (O) -NR17R18, -S (O) 2-NR17R18, -C1-6-alquil-C (O) -NR17R18; o R13

y R14 independientemente representan -C (O) -C1-6-alquilo, -C (O) -O-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, -C (O) -C1-6 alquilo-C (O) OH, -S (O) 2-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más halógenos; R15 es halógeno, carboxi, o alcoxi C1-6;

R16

es C1-6-alquilo, C1-6 alcoxi, ariloxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, carboxi-C2-6 alquenilo, o C1-6-alcoxi-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R15

;

R17

y R18 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6-alquilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R19, o R17 y R18 con el nitrógeno al que se unen forman un anillo heterocíclico dividido en de 3 a 8 miembros con el dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente con uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R19 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C1-6, -S (O) 2CH3, o -S (O) 2NH2; R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, carboxi, oxo, -CF3, carboxi-C1-6alquilo, hidroxi-C1-6-alquilo, carboxi-C1-6 alquiltio, carboxi-C2-6 alqueniltio, carboxi-C1-6 alquilsulfonilo, carboxi-C1-6 alquilsulfamoilo, C1-6 alcoxi, alquilamino, -C (O) -C1-6-alquilo;

o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

4. Compuesto según la reivindicación 3, donde R4 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, C3-6-cicloalquil-C1-6-alquilo, C3-8-heterociclil-C1-6-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C1-6-alquilo, o aril-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R21.

5. Compuesto según la reivindicación 4, donde R4 es alquilo C1-6, heteroarilo, o aril-C1-6-alquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R21.

6. Compuesto según la reivindicación 5, donde R4 es alquilo C1-6, tiazolilo o fenilmetilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R21.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, donde R21 es halógeno o carboxi-C1-6 alquiltio.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, donde R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6.

9. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes:

1, 1-Bis- (ciclohexil) -5-metil biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5-butil biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (3-piridilmetil) biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (4-fluorobencil) biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (3-clorobencil) biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (o-tolil) biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (2, 2, 2-trifluoroetil) biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (2-tiazolil) biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5-etil biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5-ciclohexil biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (2-piridilmetil) biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (4-metoxibenril) biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (2-piridil) biuret; 1, 1-Bis- (ciclohexil) -5- (2-tiazolil-5-sulfanil ácido acético) biuret; 1- (trans-4-metilciclohexil) -1-isobutil-5- (2-tiazolil-5-sulfanil ácido acético) biuret; 1- (trans-metilciclohexil) -1-ciclohexil-5- (2-tiazolil-5-sulfanil ácido acético) biuret; 1- (trans-propiloxiciclohexil) -1-ciclohexil-5- (2-tiazolil-5-sulfanil ácido acético) biuret; 1- (trans-4-metilciclohexil) -1-butil-5- (2-tiazolil-5-sulfanil ácido acético) biuret; 1- (trans-4-metilciclohexil-1-ciclohexil-5- (ácido propiónico) biuret; 1- (trans-4-metilciclohexil) -1-ciclohexilmetil-5- (2-tiazolil-5-sulfanil ácido acético) biuret; 1- (trans-4-metilciclohexil) -1-ciclopentilmetil5- (2-tiazolil-5-sulfanil ácido acético) biuret; 1- (trans-4-metilciclohexil) -1-ciclohexil-5- (ácido butanoico) biuret; 1- (trans-4-metilciclohexil) -1-ciclohexil-5- (1-tritluoromethil ácido propiónico) biuret;

1. (trans-4-metilciclohexil) -1-ciclohexil-5- (metil-4 ácido carboxibenzoico) biuret; 1- (trans-4-metilciclohexil) -1-ciclohexil-5- (trans-4-carboxiciclohexilmetil) biuret; 1- (trans-4-metilciclohexil) -1-ciclohexil-5- (pirrolidona-N-propil) biuret;

o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

10. Composición farmacéutica, comprendiendo: un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1, o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

11. Compuesto como especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso como un medicamento.

12. Compuesto como especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso en el tratamiento de diabetes tipo

2.

13. Compuesto como especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso en tratamiento de una condición o trastorno, seleccionado de un trastorno metabólico, reducción de glucosa en sangre, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa (IGT) , síndrome X, síndrome ovárico poliquístico, glucosa en ayunas alterada (IFG) , diabetes tipo I, demora de la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT) a diabetes tipo II, demora de la progresión de diabetes tipo II no insulinodependiente a diabetes tipo II insulinodependiente, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de obesidad, reducción de toma alimenticia, regulación de apetito, regulación de comportamiento de alimentación y aumento de la secreción de enteroincretinas.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, con una o más sustancia (s) activas adicionales en cualquier proporción adecuada, donde la sustancia (s) activa adicional es/son seleccionada de agentes contra la diabetes, agentes antihiperlipidémicos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos y agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de o se asocian a diabetes.

15. Compuesto como especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso en tratamiento de una condición o trastorno seleccionado de lo siguiente: un trastorno metabólico, reducción de glucosa en sangre, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa (IGT) , síndrome X, síndrome ovárico poliquístico, glucosa en ayunas alterada (IFG) , diabetes tipo I, demora de la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT) a diabetes tipo II, demora de la progresión de diabetes tipo II no insulinodependiente a diabetes tipo II insulinodependiente, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de obesidad, reducción de toma alimenticia, regulación de apetito, regulación de comportamiento de alimentación y aumento de la secreción de enteroincretinas.

16. Uso de un compuesto como especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la preparación de un medicamento que se puede usar en el tratamiento diabetes tipo 2.

17. Uso de un compuesto como especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la preparación de un medicamento que se puede usar en el tratamiento de una condición o trastorno, seleccionado de un trastorno metabólico, reducción de glucosa en sangre, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa (IGT) , síndrome X, síndrome ovárico poliquístico, glucosa en ayunas alterada (IFG) , diabetes tipo I, demora de la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT) a diabetes tipo II, demora de la progresión de diabetes tipo II no insulinodependiente a diabetes tipo II insulinodependiente, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de obesidad, reducción de toma alimenticia, regulación de apetito, regulación de comportamiento de alimentación y aumento de la secreción de enteroincretinas.

18. Uso de un compuesto como especificado en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la preparación de un medicamento que se puede usar en el tratamiento de una condición o trastorno seleccionado de lo siguiente: un trastorno metabólico, reducción de glucosa en sangre, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa (IGT) , síndrome X, síndrome ovárico poliquístico, glucosa en ayunas alterada (IFG) , diabetes tipo I, demora de la progresión de intolerancia a la glucosa (IGT) a tipo II diabetes, demora de la progresión de diabetes tipo II no insulinodependiente a diabetes tipo II insulinodependiente, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertensión, tratamiento o profilaxis de obesidad, reducción de toma alimenticia, regulación de apetito, regulación de comportamiento de alimentación y aumento de la secreción de enteroincretinas.