Derivados del ácido benzo(f)isoindol-2-ilfenil acético como agonistas del receptor EP4.

Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

**Fórmula**

en la que,

R1 y R2 representan independientemente alquilo C1-4;

en la que R3 representa F y R4, R5 y R6 representan H; y

X e Y representan independientemente CH2 o C≥O, con la condición de que al menos uno de X e Y represente C≥O.

Derivados del ácido benzo (f) isoindol-2-ilfenil acético como agonistas del receptor EP4

Esta invención se refiere a derivados de benzo[f]isoindol, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la fabricación de medicamentos.

Los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor EP4.

Una serie de artículos de recapitulación describen la caracterización y la idoneidad terapéutica de los receptores de prostanoides así como los agonistas y antagonistas selectivos usados más comúnmente: Eicosanoids; From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds, Plenum Press, New York, 1996, chap. 14, 137-154 y Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87 y Prostanoids Receptors, Structure, Properties and Function, S. Narumiya et al., Physiological Reviews 1999, 79 (4) , 1193-126.

El receptor EP4 es un receptor de los siete dominios transmembranales y su ligando natural es la prostaglandina PGE2. La PGE2 también tiene afinidad por los otros receptores EP (tipos EP1, EP2 y EP3) . El receptor de prostanoides EP4 entra en un grupo de receptores normalmente asociados con la elevación de los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) . El receptor EP4 se asocia con la relajación del músculo liso, la presión intraocular, el dolor (en particular el dolor inflamatorio, neuropático y visceral) , la inflamación, neuroprotección, diferenciación de linfocitos, procesos óseos metabólicos, actividades alérgicas, ayuda al sueño, regulación renal, secreción de mucosidad gástrica o entérica y secreción duodenal de bicarbonato. El receptor EP4 desempeña un importante papel en el cierre del ductus arterioso, en la vasodepresión, inflamación y reestructuración ósea como se reseña por Narumiya en Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2002, 68-69 557-73.

Una serie de publicaciones han demostrado que la PGE2 actuando a través del subtipo de receptor EP4, y los agonistas de EP4 solos, puede regular las citocinas inflamatorias después de un estímulo inflamatorio. Takayama et al. en Journal of Biological Chemistr y 2002, 277 (46) , 44147-54 demostraron que la PGE2 modula la inflamación durante las enfermedades inflamatorias mediante la reducción de la producción de quimiocinas derivadas de los macrófagos a través del receptor EP4. En Bioorganic & Medicinal Chemistr y 2002, 10 (7) , 2103-2110, Maruyama et al. demostraron que el agonista selectivo del receptor EP4, (ONO-AE1-437) reduce el TNF-a inducido por LPS en la sangre humana completa mientras que aumenta los niveles de IL-10. Un artículo de Anesthesiology, 2002, 97, 170176 da a entender que un agonista selectivo del receptor EP4, (ONO-AE1-329) inhibía de forma efectiva la hiperalgesia mecánica y térmica y las reacciones inflamatorias en la monoartritis aguda y crónica.

Dos artículos independientes de Sakuma et al. en Journal of Bone and Mineral Research 2000, 15 (2) , 218-227 y Miyaura et al. en Journal of Biological Chemistr y 2000, 275 (26) , 19819-23, señalan la formación defectuosa de osteoclastos en células cultivadas procedentes de ratones desprovistos del receptor EP4. Yoshida et al. en Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002, 99 (7) , 4580-4585, mediante el uso de ratones que carecían de cada uno de los subtipos EP del receptor de la PGE2, identificados como el receptor EP4 que media en la formación del hueso en respuesta a la administración de PGE2. Demostraron también que un agonista selectivo del receptor EP4, (ONO-4819) induce de forma consistente la formación de hueso en los ratones naturales. Adicionalmente, Terai et al. en Bone 2005, 37 (4) , 555-562 han demostrado que la presencia de un agonista selectivo del receptor EP4, (ONO-4819) mejoraba la capacidad inductora de hueso de rhBMP-2, una citocina terapéutica que puede inducir la formación de hueso.

Una investigación adicional por Larsen et al. muestra los efectos de la PGE2 sobre la secreción en la segunda parte del duodeno humano que es mediada por el receptor EP4 (Acta Physiol. Scand. 2005, 185, 133-140) . También, se ha demostrado que un agonista selectivo del receptor EP4, (ONO-AE1-329) puede proteger frente a la colitis en ratas (Nitta et al. en Scandinavian Journal of Immunology 2002, 56 (1) , 66-75) .

Doré et al. en The European Journal of Neuroscience 2005, 22 (99, 2199-206 han demostrado que la PGE2 puede proteger a las neuronas frente a la toxicidad del péptido beta-amiloide mediante la actuación sobre los receptores EP2 y EP4. Además Doré ha demostrado en Brain Research 2005, 1066 (1-2) , 71-77 que un agonista del receptor EP4, (ONOAE1-329) protege frente a la neurotoxicidad en un modelo agudo de neurotoxicidad en el cerebro.

Woodward et al. en Journal of Lipid Mediators 1993, 6 (1-3) , 545-53 encontraron que se podía reducir la presión intraocular usando agonistas selectivos de los prostanoides. Dos informes de Investigative Ophtalmology & Visual Science han demostrado que el receptor de prostanoides EP4 se expresa en las células epiteliales de las lentes humanas (Mukhopadhyay et al. 1999, 40 (1) , 105-12) , y sugieren un papel fisiológico del receptor de prostanoides EP4 en la modulación del flujo en la red trabecular del ojo (Hoyng et al. 1999, 40 (11) , 2622-6) .

Los compuestos que presentan actividad de unión con el receptor EP4 y sus usos han sido descritos, por ejemplo, en los documentos WO98/55468, WO00/18744, WO00/03980, WO00/15608, WO00/16760, WO00/21532, WO01/010426, EP0855389, EP0985663, WO02/047669, WO02/50031, WO02/50032, WO02/50033, WO02/064564, WO03/103604, WO03/077910, WO03/086371, WO04/037813, WO04/067524, WO04/085430, US04/142969, WO05/021508, WO05/105733, WO05/105732, WO05/080367, WO05/037812, WO05/116010 y WO06/122403.

Derivados de indoprofeno tales como la sal sódica del ácido [4- (1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il) fenil]-2propiónico han sido descritos por Rufer et al. en Eur. J. Med. Chem. – Chimica Therapeutica, 1978, 13, 193. El documento WO 02/064564 (Glaxo Group Limited) describe una serie de derivados de benzo[f]isoindol con una afinidad para el receptor EP4.

Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención presentan actividades ventajosas in vivo e in vitro cuando se analizan en los ensayos biológicos que se describen en esta memoria. Se ha demostrado también que ciertos compuestos de la invención presentan ventajosos perfiles farmacocinéticos en rata.

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos como se define en la reivindicación 1,

En una realización de la invención R1 y R2 son iguales y representan alquilo C1-4. En otra realización de la invención R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por etilo, n-propilo e iso-propilo

En una realización de la invención, X representa CH2 e Y representa C=O. En otra realización de la invención, X representa C=O e Y representa CH2. En otra realización de la invención, tanto X como Y representan C=O.

En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) seleccionado del grupo constituido por:

ácido {4-[4, 9-bis (etiloxi) -1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil} acético;

ácido {4-[1, 3-dioxo-4, 9-bis (propiloxi) -1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil} acético;

ácido {4-[4, 9-bis (1-metiletoxi) -1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil} acético;

ácido {4-[4, 9-bis (etiloxi) -1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil} acético;

ácido {3-fluoro-4-[1-oxo-4, 9-bis (propiloxi) -1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]fenil} acético; y

ácido {4-[4, 9-bis (1-metiletoxi) -1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil} acético;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención cubre todas las combinaciones de las realizaciones descritas en esta memoria.

Como se usa aquí, el término “alquilo C1-4” incluye los grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada que contienen 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo e iso-butilo. El término “alquilo C1-6” puede... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

(I)

en la que, R1 y R2 representan independientemente alquilo C1-4; en la que R3 representa F y R4, R5 y R6 representan H; y X e Y representan independientemente CH2 o C=O, con la condición de que al menos uno de X e Y represente C=O.

2. Un compuesto de la fórmula (I) , según la reivindicación 1, en la que R1 y R2 son iguales y representan alquilo C1-4.

3. Un compuesto de la fórmula (I) , según la reivindicación 1, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por etilo, n-propilo e iso-propilo.

4. Un compuesto de la fórmula (I) , según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que tanto X como Y representan C=O.

5. Un compuesto de la fórmula (I) , según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:

ácido {4-[4, 9-bis (etiloxi) -1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil}-acético; ácido {4-[1, 3-dioxo-4, 9-bis (propiloxi) -1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil}-acético; ácido {4-[4, 9-bis (1-metiletoxi) -1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil}-acético; ácido {4-[4, 9-bis (etiloxi) -1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil}-acético; ácido {3-fluoro-4-[1-oxo-4, 9-bis (propiloxi) -1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]fenil}-acético; y

ácido {4-[4, 9-bis (1-metiletoxi) -1-oxo-1, 3-dihidro-2H-benzo[f]isoindol-2-il]-3-fluorofenil}-acético;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en la que uno de X e Y representa C=O y el otro representa CH2 y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto

de la fórmula (II) ,

(II)

en la que, uno de X e Y representa C=O y el otro representa CH2; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en relación con la fórmula (I) ; y R7 representa alquilo C1-6; con una base adecuada, y opcionalmente formar después una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado, y/o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro.

7. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en la que X e Y representan C=O y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1, procedimiento que comprende añadir un compuesto de la fórmula (III) ,

(III)

en la que, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1; y R7 representa alquilo C1-6; a un ácido o mezcla de ácidos adecuados, y opcionalmente formar después una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado, y/o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro.

8. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente 15 aceptables, según la reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (3) ,

con un compuesto de la fórmula (IV) ,

(IV)

en las que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1, y R’ representa H o alquilo C1-6, y opcionalmente formar después una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado, y/o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (4) ,

con un compuesto de la fórmula (IV) ,

(IV)

en las que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1, y R’ representa H o alquilo C1-6, y opcionalmente formar después una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado, y/o convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro.

10. Un compuesto de la fórmula (I) , según la reivindicación 1, para uso en medicina humana o veterinaria.

11. Un compuesto de la fórmula (I) , según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una afección que está mediada por la acción, o pérdida de acción, de la PGE2 en los receptores EP4.

12. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección que está mediada por la acción de la PGE2 en los receptores EP4.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 y un excipiente o diluyente del mismo farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, que comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.

15. Una formulación farmacéutica que comprende una combinación de un agonista del receptor EP4 o una de sus sales

o solvatos farmacéuticamente aceptables y paracetamol, conjuntamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Una formulación farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus

sales o solvatos farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 y paracetamol, conjuntamente con un 25 excipiente farmacéuticamente aceptable.