Un compuesto de fórmula (1B), o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente,

**Fórmula**

en el que:

R1 representa H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C3 substituido por halógeno o alquilode C1-C3 substituido por cicloalquilo de C3-C6;

R2 representa alquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C3 substituido por halógeno o alquilo deC1-C3 substituido por cicloalquilo de C3-C6;

R3 representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C3 substituido por halógeno, alquilo deC1-C3 substituido por alcoxilo de C1-C3 o alquilo de C1-C3 substituido por cicloalquilo de C3-C6;t ≥ 1-5;

R6 representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C3, alcoxilo de C1-C3, fenilo, piridilo,furanilo, piridacinilo, piracinilo, imidazolilo, C1-C3 substituido con hidroxilo, alcoxilo de C1-C3, acetoxilo, fenilo,piridilo, furanilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazolilo; el anterior fenilo, piridilo, furanilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazolilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionadosentre halógeno, alquilo de C1-C3, alcoxilo de C1-C3;

R7 y R8 representan independientemente H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C3, alcoxilode C1-C6; alquilo de C1-C3 substituido con hidroxilo, acetoxilo, alcoxilo de C1-C3, o R7 y R8 conjuntamentecon el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro átomos a ocho átomos,incluyendo morfolino, piperidino, pirrol, piperacino; el anillo heterocíclico anterior opcionalmente substituidocon uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilode C1-C3, alcoxilo de C1-C6.

Derivados de pirazolopirimidinona, su preparación y su uso

Campo técnico

La presente invención se refiere a una serie de nuevos derivados de pirazolopirimidinona (1B) , procedimientos para

su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos tienen potentes actividades inhibidoras contra fosfodiésterasa tipo V (PDE5) , siendo útiles, en consecuencia, para el tratamiento de la disfunción eréctil y otra disfunción cardiovascular.

Antecedentes

La Solicitud Internacional WO 94/28902 divulga el uso de pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona como inhibidor selectivo de

la PDE de cGMP para la disfunción eréctil y, posteriormente, la WO 02/27848 divulga otra serie de derivados de pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona, los cuales tienen igualmente potente actividad inhibidora contra la PDE5.

La proporción de cGMP en la célula del músculo liso se incrementa una vez que se ha inhibido la PDE5 en las células del músculo liso. La cGMP activa la proteína quinasa G (PGK) , la cual posteriormente fosforila la proteína diana incluyendo la miosina del músculo liso, dando como resultado la relajación del músculo liso y la vasodilatación. En

consecuencia, los inhibidores de la PDE5 son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades cardiovasculares.

El Sildenafilo, el primer inhibidor de la PDE5 lanzado, se usa para la disfunción eréctil masculina en clínica, el cual ha demostrado igualmente efecto clínico en la disfunción sexual femenina e hiperpiética. El inhibidor de la PDE5 bajo desarrollo se usa igualmente para el tratamiento del canal de alimentación en la resistencia a la insulina, dia

bética, e hiperlipidemia.

A pesar de su eficacia, el Sildenafilo ha mostrado reacciones adversas clínicamente significativas tales como dolor de cabeza, enrojecimiento, dispepsia, coriza, visión borrosa, fotosensibilidad, y otras alteraciones visuales, las cuales pueden estar ligadas a una insuficiente selectividad frente a las otras isoformas de la PDE y a la dosificación. Por ello, tanto la potencia sexual frente a la PDE5 como las selectividades frente a otras PDEs, especialmente la PDE6,

son los objetivos para el desarrollo con éxito de nuevos inhibidores de la PDE5.

La Patente de EE.UU. 6.204.383 divulga que el Sildenafilo , un conocido producto químico farmacéutico útil en el tratamiento de la disfunción sexual masculina, se prepara mediante procedimientos en los cuales el producto químico intermedio final es de basicidad significativamente inferior que el propio Sildenafilo, de manera que el Sildenafilo puede extraerse en forma substancialmente pura a partir de la mezcla de reacción orgánica en la cual se ha formado

mediante la adición de un medio acuoso de pH ácido apropiadamente elegido y que da lugar a que se produzca el cambio de fase del Sildenafilo de manera selectiva dentro de la fase acuosa.

La Patente WO 93/06104 divulga compuestos de fórmula (I)

y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en los que R1 es metilo o etilo; R2 es etilo o n-propilo; y R3 y

R4 son cada uno independientemente H, o alquilo de C1-C6 opcionalmente substituido con cicloalquilo de C5-C7 o con morfolino; siendo dichos compuestos inhibidores selectivos de la PDE de cGMP útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como angina, hipertensión, fallo cardíaco y ateroesclerosis.

La Patente de EE.UU. 6.225.315 se refiere a procedimientos para el tratamiento de la tolerancia inducida de nitrato en un mamífero mediante la administración de una cantidad de tratamiento de tolerancia inducida de nitrato de un

compuesto de las fórmulas (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , (VI) , (VII) , (VIII) , (IX) , (XA) o (XB) tal como se define en la presente invención, o las sales pro-fármacos, polimorfos, hidratos, solvatos, metabolitos activos o estereoisómeros aceptables farmacéuticamente de los mismos. La invención se refiere además a procedimientos de prevención de tolerancia inducida de nitrato en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad de prevención de tolerancia inducida de nitrato de un inhibidor de la PDE de cGMP.

La Patente WO 00/27848 se refiere a derivados de pirazolopirimidinona de fórmula (1) , su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados. Los compuestos tienen eficacia sobre el tratamiento de la impotencia, una de las disfunciones sexuales masculinas con los efectos secundarios reducidos.

Sumario

Es un objeto de la presente invención el proporcionar una serie de nuevos derivados de pirazolopirimidinona (1B) .

Es otro objeto de la presente invención el proporcionar los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula 1B.

Es otro objeto aún de la presente invención el proporcionar las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula 1B.

Los autores de la presente invención han diseñado y sintetizado una serie de nuevos derivados de pirazolopirimidinona (1B) , la mayoría de los cuales tienen mayor actividad inhibidora frente a la PDE5 y mejor selectividad contra la distribución de la PDE6 en la retina que el Sildenafilo. En consecuencia, el compuesto proporcionado por la presente invención demuestra mejor seguridad y eficacia, y tiene una buena perspectiva en aplicación clínica.

en el que:

R1 representa H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C3 substituido por halógeno o cicloalquilo de C3-C6;

R2 representa alquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C3 substituido por halógeno o cicloalquilo de C3-C6;

R3 representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C3 substituido por halógeno, alcoxilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C6;

t = 1-5;

R6 representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C6, alcoxilo de C1-C3, fenilo, piridilo, furanilo, piridacinilo, piracinilo, imidazolilo, C1-C3 substituido con hidroxilo, alcoxilo de C1-C3, acetoxilo, feni

lo, piridilo, furanilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazolilo; el anterior fenilo, piridilo, furanilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazolilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C3, alcoxilo de C1-C3;

R7 y R8 representan independientemente H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C3, alcoxilo de C1-C6; alquilo de C1-C3 substituido con hidroxilo, acetoxilo, alcoxilo de C1-C3, o R7 y R8 conjunta

mente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro átomos a ocho átomos, incluyendo morfolino, piperidino, pirrol, piperacino; el anillo heterocíclico anterior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C3, alcoxilo de C1-C6.

Tal como anteriormente se ha definido, sin explicación particular, el alquilo con tres o más carbonos en los que dicho 35 alquilo puede ser de cadena recta o ramificada. Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo.

El compuesto de fórmula 1B puede tener uno o más centros quirales., por ello, el compuesto puede existir como un estereómero, es decir, enantiómero, diastereómero o su mezcla. La invención incluye dentro de su ámbito todos isómeros, estereómeros y sus mezclas posibles de fórmula 1B.

Los compuestos de fórmula 1B pueden tener estereómeros y la presente invención incluye todos los isómeros, este

reómeros y sus mezclas posibles de los mismos. La invención incluye las sales aceptables farmacéuticamente de fórmula 1B, siendo las sales preferidas hidrocloruro y metanosulfonato.

La invención incluye aún los solvatos aceptables farmacéuticamente de fórmula 1B (por ejemplo, hidratos) .

La invención incluye también el óxido farmacéutico de fórmula 1B.

Los compuestos preferidos de fórmula 1B incluyen aquellos en los que: R1 representa alquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-C6; R2 representa alquilo de C2-C4 o cicloalquilo de C3-C6; R3 representa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1B) , o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente,

en el que:

R2 representa alquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C3 substituido por halógeno o alquilo de C1-C3 substituido por cicloalquilo de C3-C6;

R3 representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C1-C3 substituido por halógeno, alquilo de 10 C1-C3 substituido por alcoxilo de C1-C3 o alquilo de C1-C3 substituido por cicloalquilo de C3-C6;

t = 1-5;

R6 representa alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C3, alcoxilo de C1-C3, fenilo, piridilo, furanilo, piridacinilo, piracinilo, imidazolilo, C1-C3 substituido con hidroxilo, alcoxilo de C1-C3, acetoxilo, fenilo, piridilo, furanilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazolilo; el anterior fenilo, piridilo, furanilo, piridaci

nilo, pirimidinilo, piracinilo, imidazolilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C3, alcoxilo de C1-C3;

R7 y R8 representan independientemente H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C3, alcoxilo de C1-C6; alquilo de C1-C3 substituido con hidroxilo, acetoxilo, alcoxilo de C1-C3, o R7 y R8 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cuatro átomos a ocho átomos,

incluyendo morfolino, piperidino, pirrol, piperacino; el anillo heterocíclico anterior opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C3, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C3, alcoxilo de C1-C6.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 representa alquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-C6; R2 representa alquilo de C2-C4 o cicloalquilo de C3-C6; R3 representa alquilo de C1-C3, alquilo de C1-C3 substituido con alcoxilo de C1-C3; t = 2-3; R6 representa alquilo de C1-C3, fenilo, piridilo, bencilo o C1-C3 substituido con hidroxilo, alcoxilo de C1-C3,

acetoxilo, fenilo, piridilo; R7 y R8 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico morfolino, piperidino o pirrol.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2,

en el que: 35

R1 representa metilo o etilo; R2 representa etilo y n-propilo; R3 representa etilo, n-propilo o metiloxietilo; t = 2-3; R6 representa metilo, etilo, bencilo, piridilmetilo, o C1-C3 substituido con hidroxilo, alcoxilo de C1-C3, ace

toxilo; R7 y R8 conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico morfolino, piperidino o pirrol.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual está seleccionado entre el grupo que consiste en:

1. metil-5-{2-etoxi-5-[1- (2-dietilaminoetil) -1- (2-hidroxietil) amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 13)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[1- (2-dietilaminoetil) -1- (2-hidroxietil) amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 14)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[1- (2-dietilaminoetil) -1- (2-hidroxietoxietil) amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 16)

1. etil-5-{2-etoxi-5-{[1-etil-1-[2- (1-etil-1- (2-acetoxietil) ) amino]etil]amidosulfonil}fenil-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 19)

1. metil-5-{2-etoxi-5-{[1-metil-1-[2- (1-metil-1- (2-hidroxietil) ) amino]etil]amidosulfonil}fenil}-3-n-propil-1, 6dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 21)

1. metil-5-{2-propoxi-5-{[1-metil-1-[2- (1-metil-1- (2-hidroxietil) ) amino]etil]amidosulfonil}fenil}-3-n-propil-1, 6dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 23)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-bencil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 24)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1-bencil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 25)

1. metil-5-{2-metoxi-5-[[1-bencil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 26)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1-bencil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-etil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 27)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1- (2-hidroxietoxietil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 28)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1- (2-hidroxietil) -1- (2-piperidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 29)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-metil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-etil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 35)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1-metil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-etil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 36)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-etil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 41)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1-etil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 43)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-metil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-etil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 53)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-etil-1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-etil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 54)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (4-fluorobencil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 56)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (2-piridilmetil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 60)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1- (3-piridilmetil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 61)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (3-piridilmetil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 62)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (4-piridilmetil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 63)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1- (4-piridilmetil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 64)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (2-furanilmetil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-etil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 72)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-metil-1- (2-piperidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 78)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1-metil-1- (2-piperidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 79)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-metil-1- (2-pirrolidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 80)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1-metil-1- (2-pirrolidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo-[4.3d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 81)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1-bencil-1- (2-piperidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 82)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-bencil-1- (2-piperidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 83)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-bencil-1- (2-pirrolidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 84)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1-bencil-1- (2-pirrolidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 85)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (2-piridilmetil) -1- (2-piperidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 87)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1- (2-piridilmetil) -1- (2-piperidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 88)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (3-piridilmetil) -1- (2-pirrolidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 89)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1- (3-piridilmetil) -1- (2-pirrolidin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 90)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (2-hidroxietil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 95)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (2-acetoxietil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 96)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (2-metoxietil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 98)

1. metil-5-{2-etoxi-5-[[1- (2-metoxietil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 100)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (2-hidroxietoxietil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro7H-pirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 104)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (2-metoxietoxietil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro7H-pirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 105)

1-metil-5-{2-propoxi-5-[[1-metil-1- (3-dimeilaminopropil) ]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 110)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1- (2-etoxietil) -1- (2-morfolin-1-il) etil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 111)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-etil-1- (3-morfolin-1-il) propil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo10 [4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 112)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-bencil-1- (3-morfolin-1-il) propil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7Hpirazolo-[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 113)

1. metil-5-{2-propoxi-5-[[1-bencil-1- (4-morfolin-1-il) butil]amidosulfonil]fenil}-3-n-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo[4.3-d]pirimidin-7-ona (compuesto del ejemplo 117) .

15 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1B tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, conjuntamente con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.

6. la composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la dosificación eficaz es de 1-500 mg/día, preferiblemente de 10-100 mg/día.

20 7. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula 1B de acuerdo con la reivindicación 1, o un pro-fármaco del mismo, o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que los compuestos de fórmula 1B se preparan de acuerdo con el esquema siguiente:

en el que R1, R2, R3, R6, R7, R8, y t son como previamente se han definido en la reivindicación 1, y en el que los compuestos de Fórmula 2B se preparan mediante un procedimiento que comprende:

transformación del grupo carboxilo en los compuestos de fórmula 3B en un cloruro de acilo o anhídrido mezclado mediante el uso de cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o cloroformiato de etilo, y reacción del cloruro acilo o anhídrido mezclado con los compuestos de fórmula 4 para proporcionar los compuestos de

Fórmula 2B; o

reacción del grupo carboxilo en los compuestos de fórmula 3B directamente con los compuestos de fórmula 4 para proporcionar los compuestos de Fórmula 2B. 35

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en terapia o profilaxis.

9. Compuesto para uso tal como se define en la reivindicación 8, que comprende el tratamiento curativo o profiláctico de las enfermedades de disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH) , obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y

variante (Prinzmetal) , hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, fallo renal, ateroesclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, estados de permeabilidad de vasos sanguíneos reducidos, enfermedad inflamatoria, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de motilidad del intestino.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en la fabricación de un

medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de las enfermedades de disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna (BPH) , obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, inestable y variante (Prinzmetal) , hipertensión, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, fallo renal, ateroesclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, estados de permeabilidad de vasos sanguíneos reducidos, enfermedad inflamatoria, bronquitis, asma crónica, asma alérgica,

rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de motilidad del intestino.