DERIVADOS DE PIRAZOL ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES GINECOLÓGICAS.

Un compuesto de fórmula (I):

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R1 y R3 representan independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o halógeno; R2 representa alquilo C1-6, CF3 o arilo;

a representa 1 o 2;

R4, R5, R7 y R8 representan independientemente H, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, CN o halógeno, o R4 y R5, o R7 y

R8, junto con el anillo al que están unidos forman arilo o un sistema de anillo condensado heterocíclico;

X representa C o N;

Y representa CH2 o O; y

R6 representa H, CN o halo, pero cuando X representa N entonces R6 no está presente.

Derivados de pirazol útiles para el tratamiento de enfermedades ginecológicas La presente invención se refiere a nuevos compuestos, y a sus derivados, que son útiles en terapia y a procedimientos para su preparación. También se refiere a intermedios usados en la preparación de tales 5 compuestos y derivados, a composiciones que los contienen y a sus usos.

La endometriosis es una enfermedad ginecológica común que afecta al 10–20% de las mujeres en edad reproductora y se manifiesta por sí misma en presencia de glándulas endometriales ectópicas funcionales y estroma en localizaciones fuera de la cavidad uterina {Prentice, A. (2001) . Bmj 323, 93–95}. Las pacientes con endometriosis pueden presentar síntomas y gravedad muy diferentes. Lo más común es dismenorrea, aunque el dolor pélvico crónico, dispareunia, disquexia, menorragia, dolor abdominal inferior o dolor lumbar, infertilidad, hinchazón y dolor en la micción también son parte del abanico de síntomas de la endometriosis.

Originariamente descrita por Von Rokitansky en 1860 {Von Rokitansky, C. (1860) . Ztsch K K Gesellsch der Aerzte zu Wien 37, 577–581}, la patogénesis exacta de la endometriosis no está clara {Witz, C. A. (1999) . Clinical Obstetrics & Gynaecology 42, 566–585; Witz, C. A. (2002) . Gynaecologic & Obstetric Investigation 53, 52–62.}, aunque la teoría 15 más ampliamente aceptada es la implantación o teoría de Sampson {Sampson, J. A. (1927) . American Journal of Obstetrics & Gynaecology 14, 422–429}. La teoría de Sampson propone que el desarrollo de la endometriosis es una consecuencia de la diseminación e implantación retrógradas del tejido endometrial en la cavidad peritoneal durante la menstruación. Después de la unión, los fragmentos del endometrio se abastecen con un suministro vascular, experimentan ciclos de proliferación y eliminación bajo controles hormonales locales y sistémicos. En mujeres con 20 trompas de Falopio sin obstrucciones, la menstruación retrógrada parece ser un fenómeno universal {Liu, D. T. (Hitchcock, A.) . British Journal of Obstetrics & Gynaecology 93, 859–862.}. Esta enfermedad suele manifestarse por sí misma como endometriosis rectovaginal o adenomiosis, endometriomas quísticos de ovario y, más comúnmente, endometriosis peritoneal. Los sitios principales de unión y de crecimiento de lesión en la pelvis son los ovarios, ligamentos anchos y redondeados, trompas de Falopio, cuello uterino, vagina, peritoneo y la bolsa de Douglas.

Cuando es más grave, la endometriosis puede provocar una gran modificación estructural de la cavidad peritoneal, incluyendo adhesiones multiórganos y fibrosis.

La endometriosis sintomática puede tratarse médica y quirúrgicamente, cuando la intención es retirar el tejido de lesión ectópica. La intervención quirúrgica puede ser conservadora, con el objetivo de conservar el potencial reproductor de la paciente, o comparativamente radical para enfermedades graves, que conlleva la disección del 30 tracto urinario, intestino y tabique rectovaginal, o la histerectomía abdominal total y salpingooferectomía bilateral. Los tratamientos farmacológicos médicos tales como las terapias con andrógenos, danazol y gestrinona, el conjunto de agonistas de GnRH, buserelina, goserelina, leuprolida, nafarelina y triptorelina, antagonistas de GnRH, cetrorelix y abarelix, así como los progestógenos, incluyendo acetato de medroxiprogesterona, inducen la atrofia de la lesión suprimiendo la producción de estrógenos. Estos enfoques no están exento de efectos secundarios no deseados; 35 danazol y gestrinona incluyen aumento de peso, hirsutismo, acné, cambios en estado de ánimo y efectos metabólicos en el sistema cardiovascular. Se ha encontrado que el grupo de agonistas y antagonistas de GnRH provocan una gran supresión de estrógenos que conduce a efectos vasomotores (sofocos) y reducción de la densidad mineral ósea, que restringe su uso únicamente a seis meses de terapia. El grupo de progestógenos, incluyendo acetato de medroxiprogesterona, suprime las gonadotropinas, pero no regula a niveles inferiores la producción de estrógenos en el ovario en el mismo grado que los análogos de GnRH. Los efectos secundarios incluyen hemorragia irregular, hinchazón, aumento de peso y efectos metabólicos en el sistema cardiovascular.

Los leiomiomas uterinos {Flake, G. P., y col. (2003) . Environmental Health Perspectives 111, 1037–1054; Walker, C.

L. (2002) . Recent Progress in Hormone Research 57, 277–294.}, o miomas, son los tumores benignos más comunes que se encuentran en mujeres y aparecen en la mayoría de mujeres en el momento en que llegan a la menopausia. 45 Aunque los miomas uterinos son la indicación más frecuente para una histerectomía en los Estados Unidos, al igual que con la endometriosis, se sabe bastante poco sobre la patofisiología subyacente de la enfermedad. Al igual que con las lesiones endometrióticas, la presencia de miomas uterinos más grandes se asocia con hemorragia uterina anómala, dismenorrea, dolor pélvico e infertilidad. Fuera del tratamiento quirúrgico, se ha demostrado que los tratamientos médicos usados habitualmente para la endometriosis, tales como análogos de GnRH o danazol, 50 suprimen el crecimiento de miomas induciendo un estado hipoestrogénico reversible. {Chrisp, P., y Goa, K. L (1990) . Drugs 39, 523–551.; Chrisp, P., y Goa, K. L (1991) . Drugs 41, 254–288.; De Leo, V., y col. (2002) . Drug Safety 25, 759–779.; Ishihara, H., y col. (2003) . Fertility & Sterility 79, 735–742}. Sin embargo, el futuro tratamiento de la enfermedad tanto de miomas uterinos como de endometriosis dependerá del desarrollo de agentes más eficaces, mejor tolerados y más seguros que los que están disponibles en la actualidad.

55 Las progestinas esteroideas (es decir, agonistas del receptor de progesterona) se usan comúnmente en el tratamiento de mujeres, tal como en tratamiento de anticoncepción y en hormonal y para el tratamiento de trastornos ginecológicos. Recientes estudios en mujeres y en primates no humanos también indican que los antagonistas de receptor de progesterona pueden tener posibles aplicaciones en anticoncepción y para el tratamiento de trastornos reproductores tales como miomas y endometriosis. Actualmente, todos los agonistas y antagonistas del receptor de 60 progesterona clínicamente disponibles son compuestos esteroideos. Suelen provocar diversos efectos secundarios debido a sus interacciones funcionales con otros receptores de esteroides o debido a los efectos asociados con sus metabolitos esteroideos {Winneker, Richard C. y col.; Endocrinology and Reproductive Disorders Division, Women's Health Research Institute, Collegeville, PA, Estados Unidos. Seminars in Reproductive Medicine (2005) , 23 (1) , 46– 57}.

Los antagonistas de receptor de progesterona [antiprogestinas (AP) ], incluyendo miembros fundadores de la clase mifepristona (RU–486; Roussel UCLAF, Romainville, Francia) , onapristona (ZK 98 299; Schering AG) , ZK 137 316 y ZK–230 211, son compuestos que se unen al receptor de progesterona (PR) y previenen la expresión génica inducida por progesterona {Spitz, I. M. (2003) . Steroids 68, 981–993}. Actuano sobre el endometrio inducido por estrógenos, la progesterona desempeña una función esencial en la diferenciación y morfogénesis ductal del tejido endometrial, aunque también participa en la inhibición de la contractibilidad del miometrio y en polarización de respuestas de leucocitos Th1/Th2 que son criticas para la implantación embrionaria y para mantener el embarazo. Diversos estudios han investigado los efectos beneficiosos potenciales de las antiprogestinas sobre los signos y síntomas de la endometriosis {Grow, D. R., y col. (1996) . Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81, 1933– 1939.; Kettel, L. M., y col. (1996) . Fertility & Sterility 65, 23–28.; Kettel, L. M., y col (1998) . American Journal of

Obstetrics & Gynaecology 178, 1151–1156} y miomas uterinos {Eisinger, S. H., y col (2003) . Obstetrics & Gynaecology 101, 243–250.; Murphy, A. A., y Castellano, P. Z. (1994) . Current Opinion in Obstetrics & Gynaecology 6, 269–278.; Murphy. A. A., y col (1995) . Fertility & Sterility 63, 761–766.; Steinauer, J., Pritts y col. (2004) . Obstetrics & Gynaecology 103, 1331– 1336.; Yang, Y., y col. (1996) . Chinese. Chung–Hua Fu Chan Ko Tsa Chih [Chinese Journal of Obstetrics & Gynaecology] 31, 624–626}. A diferencia de los análogos de GnRH, y otros enfoques farmacológicos convencionales, parece... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 5 R1 y R3 representan independientemente H, alquilo C1–6, cicloalquilo C3–8 o halógeno;

R2 representa alquilo C1–6, CF3 o arilo; a representa 1 o 2; R4, R5, R7 y R8 representan independientemente H, alquilo C1–6, alquiloxi C1–6, CN o halógeno, o R4 y R5, o R7 y R8, junto con el anillo al que están unidos forman arilo o un sistema de anillo condensado heterocíclico;

X representa C o N; Y representa CH2 o O; y R6 representa H, CN o halo, pero cuando X representa N entonces R6 no está presente.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa alquilo C1–6 o cicloalquilo C3–8.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R2 representa alquilo C1–6.

15 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 representa alquilo C1–6 o cicloalquilo C3–8.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 representa H.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 representa H, alquilo C1–6 o halógeno.

20 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 y R5 representan juntos un anillo fenilo o piridinilo condensado con el anillo al que están unidos.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R6 representa CN.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R7 representa H, alquilo C1–6

o halógeno. 25 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R8 representa H.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que Y representa O.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 4– (3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo; 4– (3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2–metil–benzonitrilo;

4– (3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo; 2–Cloro–4– (3, 5–diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo; 4– (3, 5–Diciclopropil–1–metanosufonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2–fluoro–benzonitrilo; 3–Cloro–4– (3, 5–diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo; 4– (3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –3–fluoro–benzonitrilo;

4– (3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –3–metoxi–benzonitrilo; 4– (3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –naftaleno–1–carbonitrilo;

5– (3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –quinolina–8–carbonitrilo;

4– (3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –quinolina;

4– (4–Cloro–3–fluoro–fenoxi) –3, 5–diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol;

3, 5–Diciclopropil–4– (3, 4–difluoro–fenoxi) –1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol; 3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–4– (3, 4, 5–trifluoro–phenoxi) –1H–pirazol; 3, 5–Diciclopropil–4– (3, 5–difluoro–fenoxi) –1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol; 3, 5–Diciclopropil–1–metanosulfonilmetil–4– (2, 4, 5–trifluoro–phenoxi) –1H–pirazol; 4– (3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi) –2–metilbenzonitrilo;

4– (5–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–3–metil–1H–pirazol–4–iloxi) –2–metil–benzonitrilo; 4– (3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo; 4– (5–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–3–metil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo; 4– (1–Metanosulfonilmetil–3, 5–dimetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo; 4– (3, 5–Dietil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo;

4– (3, 5–Dietil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo; 4– (3, 5–Di–terc–butil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo; 4– (3–terc–Butil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo; 4– (5–terc–Butil–1–metanosulfonilmetil–3–metil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo; 4– (3–Cloro–5–ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo;

4– (5–Cloro–3–ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo; 4– (3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo; 4– (5–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo; 4– (3, 5–Dietil–1–metanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–ilmetil) –benzonitrilo; 4– (3, 5–Diciclopropil–1–trifluorometanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo;

4– (3, 5–Diciclopropil–1–etanosulfonilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo; 4–[3, 5–Diciclopropil–1– (propano–2–sulfonilmetil) –1H–pirazol–4–iloxi]–benzonitrilo; 4–[3, 5–Diciclopropil–1– (2–metil–propano–2–sulfonilmetil) –1H–pirazol–4–iloxi]–benzonitrilo; 4– (1–Bencenosulfonilmetil–3, 5–diciclopropil–1H–pirazol–4–iloxi) –benzonitrilo; 4– (3, 5–Dietil–1–metanosulfinilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo;

4– (3, 5–Dietil–1–metanosulfinilmetil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo; y un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. 4– (3–Ciclopropil–1–metanosulfonilmetil–5–metil–1H–pirazol–4–iloxi) –2, 6–dimetil–benzonitrilo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a

13 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de endometriosis, miomas uterinos (liomiomas) , menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquexia y dolor pélvico crónico) , o síndrome de dolor pélvico crónico.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad o trastorno es endometriosis y/o miomas uterinos (liomiomas) .

18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de endometriosis, miomas uterinos (liomiomas) , menorragia, adenomiosis, dismenorrea primaria y secundaria (incluyendo síntomas de dispareunia, disquexia y dolor pélvico crónico) , o síndrome de dolor pélvico crónico.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el uso es en el tratamiento de endometriosis y/o miomas uterinos (liomiomas) .