PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE DIARILCICLOALQUILO.

Procedimiento para la preparación de derivados de diarilcicloalquilo La invención se refiere a un procedimiento de preparación de derivados de diarilcicloalquilo de la fórmula general (I). Además, la presente invención se refiere a nuevos productos intermedios que se forman en el procedimiento según la invención. Los compuestos de la fórmula (I) son activadores para los receptores activados del proliferador de peroxisomas (activador de PPAR) y ya se conocen del documento WO 03/020269. De los activadores de PPAR descritos en el documento WO 03/020269 resultaron potentes activadores de PPAR que presentan una sustitución cis del sustituyente que contiene X y el sustituyente que contiene Y en el anillo central A. Esto se refiere, en especial, a compuestos en los que el anillo A = ciclohexilo, con preferencia cis-1,3-ciclohexilo. En la síntesis o en el aislamiento de las moléculas blanco deseadas de acuerdo con la fórmula (I), principalmente dos factores ocasionan dificultades. Por una parte es la isomería cis/trans de los sustituyentes del anillo A. Dado que, en el caso de los compuestos de la fórmula (I), los correspondientes isómeros cis son activadores de PPAR más efectivos que los correspondientes isómeros trans, es aconsejable separar los isómeros trans particulares del anillo A ya al comienzo de la síntesis en las correspondientes etapas intermedias, a fin de evitar innecesarias pérdidas en el rendimiento. Por otra parte, considerando solamente el isómero cis del anillo A, se debe considerar que, en el caso de la mayoría de los productos intermedios así como en la molécula blanco de la fórmula (I), hay dos átomos de carbono quirales y el anillo A está sustituido con dos radicales (X, Y) diferentes. En consecuencia, en la unión del anillo A con, por ejemplo, el sustituyente que contiene X se debe tener en cuenta que en una reacción equimolar se forma una mezcla racémica, porque este sustituyente puede ser unido en principio con ambos grupos funcionales del anillo A. Si esto no es tenido en cuenta, los compuestos de la fórmula (I) también existen como mezcla racémica. Con el procedimiento de preparación descrito en el documento WO 03/020269 para activadores de PPAR se pueden preparar ciertamente los compuestos de la fórmula (I) en principio de forma enantioméricamente pura, no obstante el procedimiento allí descrito presenta algunas desventajas significativas: uso y desecho de compuestos de estaño venenosos y fluoruro de cesio; uso y desecho de compuestos con contenido en yoduro; síntesis racémica, es decir, después de la separación del enantiómero no necesario por cromatografía quiral resulta al menos la mitad de los costosos materiales de partida como desechos; la cromatografía quiral debe unirse adicionalmente con una cromatografía aquiral; la mitad del producto o bien de los valiosos materiales de partida utilizados para ello se pierden en una separación de racematos en los dos enantiómeros; el enantiómero "falso" no puede ser reciclado y debe ser eliminado como un residuo; uso de hidruro de sodio como base y N,N-dimetilformamida como disolvente (descomposición potencialmente exotérmica). A fin de poder preparar un exceso de enantiómeros o bien un compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (I), es absolutamente necesaria una cromatografía quiral según el procedimiento descrito en el documento WO 03/020269. Especialmente a escala industrial, los altos costos asociados a la cromatografía quiral resultan ser la desventaja principal de este procedimiento. Un procedimiento alternativo para la preparación de activadores de PPAR, que entran dentro de los activadores de PPAR descritos en el documento WO 03/020269, se describe en la solicitud internacional con el número WO 2004/076390. En este procedimiento, que está limitado a derivados de ciclohexano cis-1,3-disustituidos, se alquila inicialmente cis-1,3-ciclohexanodiol con un grupo protector (bencilo o sililo) o bien con uno de los dos sustituyentes de la molécula blanco, en cuyo caso se forma la mezcla racémica del correspondiente compuesto cis monoalquilado. Este producto intermedio se hace reaccionar a su vez con un donante de acilo, tras lo cual este producto intermedio monoalquilado y monoacilado, asimismo presente como racemato, se separa por medio de una escisión de éster enzimática, así como posterior cromatografía en dos fracciones, a partir de las que se pueden sintetizar los dos enantiómeros de la molécula blanco en reacciones separadas. De modo alternativo, el producto intermedio monoalquilado racémico se puede separar por formación de éster enzimática, y subsiguiente cromatografía en dos fracciones, de las que, a su vez, se pueden sintetizar las dos formas enantioméricas de la molécula blanco en dos tandas separadas. En este procedimiento es desfavorable en particular que, a pesar de evitar la cromatografía quiral, se forma inicialmente un producto intermedio racémico del que inevitablemente surgen las dos formas enantioméricas de la molécula blanco. Siempre que esta variante de síntesis se use a través del primer grupo protector introducido, los grupos protectores con contenido en bencilo se deben separar por hidrogenación. En esta hidrogenación, en cierto grado también se puede volver a separar el primer sustituyente de la molécula blanco que ya ha sido unido 2   con la correspondiente etapa intermedia, lo cual conduce a una pérdida de rendimiento. Los grupos protectores con contenido en sililo se separan con fluoruro, pero esto también conduce a otras reacciones secundarias en el caso de los demás sustituyentes de los correspondientes compuestos intermedios y, en consecuencia, debe evitarse. El uso de enzimas para separar mezclas racémicas de diversos compuestos (materiales de partida o etapas intermedias) ya se ha descrito numerosas veces en la bibliografía. Sin embargo, el descubrimiento de enzimas apropiadas para la separación enantioselectiva de la mezcla racémica por separar en cada caso ocasiona dificultades. Por ejemplo, T. Hirata et al., Chirality 9: 250-253 (1997) describen la hidrólisis de cis- y trans-1,3diacetoxiciclohexano en aciloxiciclohexanoles en presencia de células vegetales cultivadas de empeine de las fuentes (Marchantia polimorfa). Para este fin es necesario el cultivo de las células vegetales; las enzimas acompañantes no son conocidas. El exceso de enantiómeros en la hidrólisis de meso-cis-1,3-diacetoxiciclohexano es aquí de sólo el 15 % para el (1R,3S)-1-acetoxiciclohexan-3-ol. El trans-1,3-diacetoxiciclohexano se convierte en (1R,3R)-3acetoxiciclohexan-1-ol (rendimiento del 60 %) con un 27 % de exceso enantiomérico y ciclohexano-1,3-diol (rendimiento del 70 %). Este método no es apropiado, por lo tanto, para la preparación de un exceso enantiomérico aceptable, o bien un cis-1S-aciloxiciclohexan-3R-ol enantioméricamente puro. K. Laumen et al., J. Chem. Soc., Chem. Common., (1986) 1298 - 1299, describen la hidrólisis enzimática de cis-1,4diacetoxiciclopent-2-eno en presencia de lipasas tales como especies de Pseudomonas o Mucor miehei. Con una conversión de aproximadamente el 50 % se forma un enantiómero monoacetilado con una pureza enantiomérica de 95 a 97%. La pureza enantiomérica puede ser incrementada por recristalización a más de 99%. La misión en la que se basa la presente invención consiste en poner a posición un nuevo procedimiento de preparación de activadores de PPAR de la fórmula general (I), que no presente las desventajas de los procedimientos cono- cidos de la técnica anterior. En especial, se debe poner a posición un procedimiento con el que los activadores de PPAR de la fórmula (I) se puedan preparar en un exceso enantiomérico apropiado, es decir con alta enantioselectividad, sin que sea necesario el uso de cromatografía quiral. El problema se resuelve por medio de un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), que comprende las siguientes etapas, en donde: a1) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) con agua para dar un compuesto de la fórmula (V) en presencia de la lipasa B de Candida antarctica, o a2) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (X) con al menos un donante de acilo para dar el compuesto (V) en presencia de la lipasa B de Candida antarctica, b) se hace reaccionar el compuesto (V) en presencia de un catalizador ácido con un compuesto que puede formar el grupo protector estable a bases y lábil a ácidos Z3, para dar el compuesto de la fórmula (VIII) y c) se convierte el compuesto (VIII) en presencia de un nucleófilo en un compuesto de la fórmula (II), d) se hace reaccionar el compuesto (II) en presencia de una base B1 con un compuesto de la fórmula (VI) para dar un compuesto de la fórmula (IIIa) o con un compuesto de la fórmula (VII) para dar un compuesto de la fórmula (IIIb), R1 R2 (VI) O N R4 X Z4 3 R5 ; Z5 Y OR6 e) se hace reaccionar... 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1.- Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I), que comprende las etapas de acuerdo con el siguiente esquema: en el que en las distintas etapas a1) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) con agua para dar un compuesto de la fórmula (V) en presencia de la lipasa B de Candida antarctica, o a2) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (X) con al menos un donante de acilo para dar el com- puesto (V) en presencia de la lipasa B de Candida antarctica, b) se hace reaccionar el compuesto (V) en presencia de un catalizador ácido con un compuesto que puede formar el grupo protector acetal o cetal Z3 estable a bases y lábil a ácidos, para dar el compuesto de la fórmula (VIII) y c) se convierte el compuesto (VIII) en presencia de un nucleófilo en un compuesto de la fórmula (II), d) se hace reaccionar el compuesto (II) en presencia de una base B1 con un compuesto de la fórmula (VI) para dar un compuesto de la fórmula (IIIa) o con un compuesto de la fórmula (VII) para dar un compuesto de la fórmula (IIIb), 27   R1 R2 (VI) O N R4 X Z4 28 R5 ; Z5 Y OR6 O (VII) e) se convierte el compuesto (IIIa) en un compuesto de la fórmula (IVa) o el compuesto (IIIb) en un compuesto de la fórmula (IVb), en donde la reacción particular se realiza con un alcohol en presencia de un ca- talizador ácido, f) se hace reaccionar el compuesto (IVa) con el compuesto (VII) o el compuesto (IVb) con el compuesto (VI) para dar un compuesto de la fórmula (Ia) en presencia de la base B1, y g) si es apropiado, se hidroliza o hidrogenoliza el compuesto (Ia) para dar el compuesto (I), cuando R3 es H, en donde los compuestos (IX) y (X) están presentes en cada caso como isómero cis puro o como mezclas cis/trans, y en donde las variables y los sustituyentes tienen, en cada caso, el siguiente significado: anillo A es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C3-C8, en donde en los anillos ciclolalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, R1, R2, R4 y R5 son, cada uno independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6), R3 es H, alquilo C1-C6 o bencilo, que pueden estar sustituidos opcionalmente con F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6), R6 es alquilo C1-C6 o bencilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6), X es alquilo C1-C6, en donde en el grupo alquilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, Y es alquilo C1-C6, en donde en el grupo alquilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, Z1 y Z2 son, cada uno independientemente entre sí, un grupo protector estable a los ácidos, Z3 es un grupo protector estable a la base y lábil a los ácidos, Z4 y Z5 son, cada uno independientemente entre sí, un grupo lábil, B1 es un alcoholato de metal alcalinotérreo terciario, un alcoholato de metal alcalino terciario, amida de metal alcalinotérreo, amida de metal alcalino, silazida de metal alcalinotérreo, silazida de metal alcalino o hidruro de metal alcalino. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto (IX) se prepara por i) reacción del compuesto (X) con al menos un donante de acilo en presencia de una enzima que principal- mente proporciona el isómero cis del compuesto (IX), y se separan los isómeros trans que se pueden for- mar como subproductos de los compuestos de la fórmula (V), o ii) reacción del compuesto (X) con al menos un donante de acilo. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Z1 y Z2 son cada uno -C(O)-CH3 y/o Z3 es tetrahidropiranilo o metoxiisopropilo. 4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que: anillo A es ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, R1, R2, R4 y R5 son, cada uno independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, -OCF3, alquilo C1-C6 u O-alquilo C1-C6, R3 es H o alquilo C1-C6 o bencilo, X e Y son, cada uno independientemente entre sí, alquilo C1-C6. 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que: anillo A es ciclohexilo, en donde el sustituyente que contiene X y el sustituyente que contiene Y de la fórmula (I) están en posición cis-1,3 respecto del fragmento de ciclohexilo, X e Y son metilo. 6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que   a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) en presencia de lipasa B de Candida antarctica con agua para dar un compuesto de la fórmula (V), b) se hace reaccionar el compuesto (V) en presencia de un catalizador ácido con un compuesto que puede formar el grupo protector acetal o cetal Z3 estable a bases y lábil a ácidos, para dar el compuesto de la fórmula (VIII) y c) se hace reaccionar el compuesto (VIII) en presencia de un nucleófilo para dar un compuesto de la fórmula (II), d) se hace reaccionar un compuesto (II) en presencia de una base B1 con un compuesto de la fórmula (VI) para dar un compuesto de la fórmula (IIIa), e) se hace reaccionar el compuesto (IIIa) para dar un compuesto de la fórmula (IVa), en donde la reacción con un alcohol se realiza en presencia de un catalizador ácido, f) se hace reaccionar el compuesto (IVa) con el compuesto (VII) para dar un compuesto de la fórmula (Ia) en presencia de la base B1, y g) eventualmente, se hidroliza o hidrogenoliza el compuesto (Ia) para dar el compuesto (I), cuando R3 es H, y anillo A es ciclohexilo, en donde el sustituyente que contiene X y el sustituyente que contiene Y de la fórmula (I) están en la posición cis-1,3 respecto del fragmento de ciclohexilo y el átomo de carbono del anillo A, que está sustituido con el sustituyente que contiene Y, presenta configuración R. 7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto (I) está presente con una pureza enantiomérica superior al 99%. 8. Compuesto de la fórmula general (IIIa) (IIIa), en la que significan: R1, R2, R4 son, cada uno independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6), X es alquilo C1-C6, en donde en el grupo alquilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, anillo A es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C3-C8, en donde en los anillos ciclolalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, Z3 es un grupo protector acetal o cetal estable a bases y lábil a ácidos. 9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que en la fórmula (IIIa): anillo A es ciclohexilo, en donde el sustituyente que contiene X y el sustituyente que contiene Z3 están en la posición cis-1,3 respecto del fragmento del ciclohexilo, R1, R2 y R4 son, cada uno independientemente entre sí, H, F, Cl, alquilo C1-C3 u -O-(alquilo C1- C3), Z3 es tetrahidropiranilo, X es metilo. 10. Compuesto de la fórmula (IIIb) en la que significan: R5 es, cada uno independientemente, H, F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1- C6), R6 es alquilo C1-C6 o bencilo, que puede estar eventualmente sustituido con F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6), Y es alquilo C1-C6, en donde en el grupo alquilo uno o más átomos de 29   carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, anillo A es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C3-C8, en donde en los anillos ciclolalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, Z3 es un grupo protector acetal o cetal estable a bases y lábil a ácidos. 11. Compuesto de la fórmula (VIII) (VIII) en la que significan: anillo A es es ciclohexilo, en donde el sustituyente que contiene Z1 y el sustituyente que contiene Z3 están en la posición cis-1,3 respecto del fragmento del ciclohexilo, Z1 es -C(O)CH3, Z3 es tetrahidropiranilo.