La presente invención, que se incluye en el campo de la investigación e industria farmacéutica,

se refiere a compuestos químicos derivados de bis(aralquil)amino y [6+5]heteroarilo, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes cognitivos.

En particular, trata sobre compuestos y composiciones que protegen las neuronas del estrés oxidativo mitocondrial, que capturan especies radicálicas de oxígeno (ROS), que incrementan los niveles del neurotransmisor acetilcolina y que detienen la neurodegeneración relacionada con la disfunción del péptido {be}-amiloide. Estas propiedades farmacológicas son útiles para el tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.

Derivados de bis(aralquil)amino y sistemas [6+5]-heteroaromáticos y su uso en el tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención, que se incluye en el campo de la investigación e industria farmacéutica, se refiere a compuestos químicos derivados de bis(aralquil)amino y [6+5]heteroarilo, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes cognitivos. En particular, trata sobre compuestos y composiciones que protegen las neuronas del estrés oxidativo mitocondrial, que capturan especies radicálicas de oxígeno (ROS), que incrementan los niveles del neurotransmisor acetilcolina y que detienen la neurodegeneración relacionada con la disfunción del péptido β-amiloide. Estas propiedades farmacológicas son útiles para el tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.

Estado de la técnica anterior

La enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia más común en personas de edad avanzada, es una patología neurodegenerativa compleja del sistema nervioso central, caracterizada por una pérdida progresiva de las capacidades intelectuales (memoria, lenguaje y razonamiento) y por trastornos psiquiátricos (apatía, ansiedad, depresión, agresividad). Aunque no se conoce completamente su etiología, existen varias características de la enfermedad que juegan un papel importante en esta patología, como las placas seniles (depósitos de β-amiloide derivados del metabolismo anómalo de la proteína precursora del amiloide), los ovillos neurofibrilares (compuestos por proteína tau anormalmente hiperfosforilada), los daños oxidativos en diversas estructuras celulares y bajos niveles del neurotransmisor acetilcolina.

Los tratamientos actuales son fundamentalmente sintomáticos. En las últimas décadas, la aproximación colinérgica ha puesto cuatro fármacos en el mercado para el tratamiento de la enfermedad: los inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina, que aumentan la neurotransmisión en las sinapsis colinérgicas del cerebro, paliando las deficiencias cognitivas (Villarroya, M. et al., Expert Opin. Investig. Drugs 2007, 16, 1987-1998). Hasta el momento, el único fármaco aprobado de naturaleza no colinérgica es la memantina, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, que aumenta la memoria y las habilidades intelectuales mediante la modulación del sistema glutamatérgico (Parsons, C. G. et al., Neuropharmacology 2007, 53, 699-723). A continuación se muestran los fármacos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer:

La enzima AChE presenta dos sitios importantes: el centro activo catalítico (CAS) donde se produce la hidrólisis de la acetilcolina y que se encuentra en el fondo de una garganta estrecha, y el sitio aniónico periférico (PAS) localizado en la entrada de la garganta catalítica.

Además de su función en la transmisión colinérgica, la AChE tiene otras funciones relacionadas con la diferenciación neuronal, la adhesión celular y la agregación del péptido amiloide. Diferentes estudios bioquímicos han puesto de manifiesto que la AChE favorece la formación de agregados de β-amiloide (Aβ), estableciendo complejos AChE-Aβ que son más tóxicos que el propio Aβ aislado. Puesto que el punto de adhesión entre la enzima y el péptido se localiza en el PAS, los inhibidores duales de AChE, capaces de interaccionar simultáneamente con los sitios CAS y PAS, son de gran interés en la EA puesto que pueden paliar las deficiencias cognitivas y detener la neurotoxicidad relacionada con el Aβ (de Ferrari, G. V. et al., Biochemistry 2001, 40, 10447-10457). En los últimos años, se han descrito diferentes familias de inhibidores duales de AChE (por ejemplo, Fernández-Bachiller, M. I. et al., ChemMedChem 2009, 4, 828-841; Muñoz-Torrero, D., Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2433-2455).

Por otra parte, el sistema antioxidante endógeno disminuye con la edad y existen evidencias claras de la implicación del estrés oxidativo en el inicio y progresión de enfermedades neurodegenerativas, incluida la EA (Nunomura, A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2006, 65, 631-641). Concretamente, en la EA estudios recientes han demostrado que el daño oxidativo es un hecho que precede a la aparición de otras lesiones características de la enfermedad, como las placas seniles y los ovillos neurofibrilares (Gu, F. et al., Neurosci. Lett. 2008, 440, 44-48; Moreira, P. I. et al., CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2008, 7, 3-10; Goldsbury, C. et al., Aging Cell 2008, 7, 771-775). Por lo tanto, los productos capaces de proteger a las neuronas frente al estrés oxidativo son beneficiosos, tanto para la prevención como para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, entre las que se encuentra la enfermedad de Alzheimer EA (Zhang, H. Y. et al., Drug Discov. Today 2006, 11, 749-754).

La melatonina es una sustancia endógena, con una estructura [6+5]-heteroaromática, que es segregada por la glándula pineal y cuyos niveles disminuyen drásticamente en los pacientes afectados por la EA. La melatonina posee una potente acción antioxidante, capturando una gran variedad de especies reactivas de oxígeno (ROS). Además estimula la biosíntesis de otras enzimas endógenas antioxidantes, mejora el metabolismo mitocondrial, reduce la hiperfosforilación de tau y tiene acciones neuroprotectoras frente al Aβ (Pandi-Perumal, S. R. et al., FEBS J. 2006, 273, 2813-2838; Reiter, R. J. et al., Adv. Med. Sci. 2007, 52, 11-28; Tomás-Zapico, C. et al., J. Pineal Res. 2005, 39, 99-104).

Descripción breve de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

donde

R₁ a R₁₅ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), COR_a, C(O)OR_a, C(O)NR_aR_b, C=NR_a, CN, OR_a, OC(O)R_a, S(O)_r-R_a, NR_aR_b, NR_aC(O)R_b, NO₂, N=CR_aR_b o halógeno;

R_a y R_b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), o halógeno, con la condición de que no son halógenos cuando están unidos a un N.

r se selecciona entre 0, 1 ó 2.

j y k son números que se seleccionan independientemente entre 1 y 8.

A, B, D y E se seleccionan independientemente entre CR_aR_b, CR_a=CR_b, CO, O, S, o NR_a; donde R_a y R_b se definen como anteriormente;

m, n, p, y q son números que se seleccionan independientemente de un valor entre 0 y 10, con la condición de que su suma sea al menos cuatro, m+n+p+q ≥q 4

X e Y se seleccionan independientemente entre CH o N; Z se selecciona entre CH, O, S o N, con la condición de que al menos uno de X, Y o Z es un heteroátomo;

cuando Z es C o N, entonces R₁₁ se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido o ariloxi sustituido o no sustituido; cuando Z es O o S, entonces R₁₁ no existe.

el espaciador [A]_m-[B]_n-[D]_p-[E]_q es adecuado como sustituyente en X o Y cuando X o Y son C, los cuales son C en lugar de CH.

o un isómero, una sal farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

donde

R₁ a R₁₅ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), COR_a, C(O)OR_a, C(O)NR_aR_b, C=NR_a, CN, OR_a, OC(O)R_a, S(O)_r-R_a, NR_aR_b, NR_aC(O)R_b, NO₂, N=CR_aR_b o halógeno;

R_a y R_b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (sustituido o no-sustituido), cicloalquilo (sustituido o no-sustituido), alcoxilo (sustituido o no-sustituido), alquenilo (sustituido o no-sustituido), arilo (sustituido o no-sustituido), heteroarilo (sustituido o no-sustituido), o halógeno, con la condición de que no son halógenos cuando están unidos a un N.

r se selecciona entre 0, 1 ó 2.

j y k son números que se seleccionan independientemente entre 1 y 8.

A, B, D y E se seleccionan independientemente entre CR_aR_b, CR_a=CR_b, CO, O, S, o NR_a; donde R_a y R_b se definen como anteriormente;

m, n, p, y q son números que se seleccionan independientemente de un valor entre 0 y 10, con la condición de que su suma sea al menos cuatro, m+n+p+q ≥q 4

X e Y se seleccionan independientemente entre CH o N; Z se selecciona entre CH, O, S o N, con la condición de que al menos uno de X, Y o Z es un heteroátomo;

cuando Z es C o N, entonces R₁₁ se selecciona entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido o ariloxi sustituido o no sustituido;

cuando Z es O o S, entonces R₁₁ no existe.

el espaciador [A]_m-[B]_n-[D]_p-[E]_q es adecuado como sustituyente en X o Y cuando X o Y son C, los cuales son C en lugar de CH.

o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un pro-fármaco o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R₃-R₅ y R₇-R₁₀ son H.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R₆ es alquilo C₁-C₄.

4. Compuesto según la reivindicación 3 donde R₆ es CH₃.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde j y k son 1.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R₁ y R₂ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno o alcoxilo.

7. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1:

donde R₁, R₂, R₆, R₁₁-R₁₅, A, B, D, E, m, n, p, q, W, X, Y y Z se definen como en la reivindicación 1.

8. Compuesto según la reivindicación 7 donde uno de X e Y es C y el otro es CH.

9. Compuesto según la reivindicación 8 donde Z es N.

10. Compuesto según la reivindicación 9 donde R₁₁, R₁₂ y R₁₅ son H.

11. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 1:

donde R₁, R₂, R₆, R₁₃, R₁₄, A, B, D, E, m, n, p, q se definen como en la reivindicación 1.

12. Compuesto según la reivindicación 11 donde R₁₃ y R₁₄ se seleccionan independientemente entre H, halógeno, OH, o alcoxilo.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde m+n+p+q es un valor que se selecciona entre 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10.

14. Compuesto según la reivindicación 13 donde m+n+p+q es 4.

15. Compuesto según la reivindicación 13 donde el espaciador [A]_m-[B]_n-[D]_p-[E]_q se selecciona entre las fórmulas (CH₂)_rCO-NR_a-(CH₂)_s-, -(CH₂)_r-NR_a-CO-(CH₂)_s-, (CH₂)_r-CO-O-(CH₂)_s-, -(CH₂)_r-O-CO-(CH₂)_s-, donde R_a se define como en la reivindicación 1; r y s se seleccionan independientemente de un valor entre 0 y 8.

16. Compuesto según la reivindicación 15 donde el espaciador tiene la fórmula -(CH₂)_r-CO-NR_a-(CH₂)_s-.

17. Compuesto según la reivindicación 16 donde r es 0 y s es 2.

18. Compuesto según la reivindicación 17 donde R_a es H.

19. Compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:

• N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-4-((bencil(metil)amino)metil)benzamida;

• 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida;

• 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida;

• 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida;

• 4-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)benzamida;

• N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-4-(((2-clorobencil)(metil)amino)metil)benzamida;

• 4-(((2-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida;

• N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-4-(((3-clorobencil)(metil)amino)metil)benzamida;

• 4-(((3-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida;

• 4-(((3-Clorobencil)(metil)amino)metil)-N-(2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etil)benzamida;

• N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-4-(((2-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida;

• N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)etil)-4-(((2-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida;

• N-(2-(1H-Indol-3-il)etil)-4-(((3-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida;

• N-(2-(5-Metoxi-1H-indol-3-il)etil)-4-(((3-metoxibencil)(metil)amino)metil)benzamida;

o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un solvato del mismo.

20. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende:

a) Disolver un compuesto de fórmula (IV):

donde R₁-R₁₀, [A]_m, j y k se definen como en la reivindicación 1, en dimetilformamida anhidra.

b) Añadir trietilamina y benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinfosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) a la disolución de la etapa (a) bajo condiciones inertes.

c) Disolver un compuesto de fórmula (V)

en dimetilformamida anhidra,

d) Hacer reaccionar la disolución obtenida en la etapa (b) con la disolución obtenida en la etapa (c) a temperatura ambiente.

21. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Composición según la reivindicación 21 que comprende además otro principio activo.

23. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento.

24. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un desorden cognitivo que se selecciona entre demencia senil, demencia cerebrovascular, alteración leve del conocimiento, trastornos del déficit de atención, enfermedades de demencia neurodegenerativa asociada a agregaciones de proteínas aberrantes como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades de prion como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, enfermedad de Parkinson, enfermedad de la poliglutamina, tauopatías como enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva o amiloidosis sistémica.

25. Uso según la reivindicación 24 donde el desorden cognitivo es la enfermedad de Alzheimer.

26. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 25 para administración oral.

27. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 como reactivo en ensayos biológicos.