Derivados de 3,4-dihidro-3-amino-2H-1-benzopirano y -benzotiopirano como inhibidores de la dopamina-beta-hidroxilasa y métodos para su preparación.

Un compuesto de fórmula II:

en la que R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes,

y son fluor o hidr6geno, con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 es fluor, y en la que X es un atomo de oxigeno o un atomo de azufre.

Derivados de 3, 4-dihidro-3-amino-2H-1-benzopirano y -benzotiopirano como inhibidores de la dopamina-βhidroxilasa y metodos para su preparación Esta invención se refiere a los intermedios que se definen en la reivindicación 1, utiles para preparar inhibidores 5 perifericamente selectivos de la dopamina-β-hidroxilasa y a un metodo para su preparación.

En aros recientes, el interes en el desarrollo de inhibidores de la dopamina-β-hidroxilasa (DβH) se ha centrado en la hip6tesis de que la inhibición de esta enzima puede proporcionar mejoras clinicas significativas en pacientes que padecen trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión o insuficiencia cardiaca crónica. El fundamento para el uso de inhibidores de DβH se basa en su capacidad para inhibir la biosintesis de noradrenalina, lo cual se logra a 10 traves de la hidroxilación enzimatica de la dopamina. La activición de sistemas neurohumorales, principalmente el sistema nervioso simpatico, es la principal manifestación clinica de la insuficiencia cardiaca congestiva (Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18:440-445. 1995) . Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva tienen altas concentraciones de noradrenalina plasmatica (Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982) , mayor eflujo externo simpatico central (Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73:913-919. 1986) y mayor tasa de excedente de 15 noradrenalina cardiorrenal (Hasking, G.J. et al., Circulation, 73:615-621, 1966) . La exposición prolongada y excesiva del miocardio a la noradrenalina puede conducir a la infrarregulación de los β1-adrenoceptores cardiacos, la remodelación del ventriculo izquierdo, arritmias y necrosis, todo lo cual puede disminuir la integridad funcional del corazón. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que tienen altas concentraciones plasmaticas de noradrenalina tambien tienen la prognosis a largo plazo mas desfavorable (Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984) . Tiene mayor importancia la observación de que las concentraciones plasmaticas de noradrenalina son ya elevadas en pacientes asintomaticos sin insuficiencia cardiaca manifiesta y esto puede predecir la consiguiente mortalidad y morbilidad (Benedict, C.R. et al., Circulation, 94:690-697, 1996) . Esto implica que la transmisión simpatica activada no es simplemente un marcador clinico de la insuficiencia cardiaca congestiva, sino que puede contribuir al agravamiento progresivo de la enfermedad.

La inhibición de la función del nervio simpatico con antagonistas de adrenoceptores parecia una estrategia prometedora, pero una proporción significativa de pacientes no tolera el deterioro hemodinamico inmediato que acompara al tratamiento con β-bloqueante (Pfeffer, M.A. et al., N. Engl. J. Med., 334:1396-1397, 1996) . Una estrategia alternativa para modular directamente la función de los nervios simpaticos es reducir la biosintesis de noradrenalina a traves de la inhibición de DβH, la enzima responsable de la conversión de la dopamina en noradrenalina en los nervios simpaticos. Esta estrategia tiene varios meritos, incluyendo la modulación gradual en oposición a la inhibición abrupta del sistema simpatico, y provoca un aumento en la liberación de dopamina que puede mejorar la función renal, tal como la vasodilatación renal, la diuresis y la natriuresis. Por tanto, los inhibidores de DβH pueden proporcionar ventajas significativas frente a los β-bloqueantes convencionales.

Varios inhibidores de DβH se han indicado en la bibliografia hasta la fecha. Se descubri6 que los primeros ejemplos de primera y segunda generación, tal como disulfiramo (Goldstein, M. et al., Life Sci., 3:763, 1964) y dietilditiocarbamato (Lippmann, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18:2507, 1969) o acido fusarico (Hidaka, H., Nature, 231, 1971) y alquiltioureas o tioureas aromaticas (Johnson, G.A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 171:80, 1970) tenian baja potencia, mostraban poca selectividad por DβH, y provocaban efectos secundarios t6xicos. Sin embargo, se descubri6 que la tercera generación de inhibidores de DβH tenian mucha mayor potencia, como por ejemplo nepicastat (RS-25560-197, CI50 9 nM) (Stanley, W.C. et al., Br. J. Pharmacol., 121:1803-1809, 1997) , que se desarroll6 en los primeros ensayos clinicos. Aunque no presentaba algunos de los problemas asociados con los inhibidores de DβH de primera y segunda generación, un descubrimiento muy importante fue que se descubri6 que el nepicastat atravesaba la barrera hematoencefalica (BHE) , con lo que es capaz de provocar efectos centrales y tambien perifericos, una situación que puede conducir a que el farmaco provoque efectos secundarios en el SNC

45 indeseables y potencialmente graves. Por tanto sigue existiendo la necesidad clinica de un inhibidor de DβH perifericamente selectivo, no t6xico y potente que pueda utilizarse para el tratamiento de ciertos trastornos cardiovasculares. Un inhibidor de DβH con una potencia similar o incluso mayor que el nepicastat pero sin efectos en el SNC (incapacidad para cruzar la BHE) proporcionaria una mejora significativa frente a todos los compuestos inhibidores de DβH descritos hasta la fecha en la tecnica anterior.

50 Los inventores han descubierto, de forma sorprendente, que la incorporación de ciertos heteroatomos al anillo carbociclico y/o el alargamiento de la cadena lateral de aminoalquilo de la estructura central del nepicastat produce una serie de compuestos que poseen efectos significativos y pronunciados de utilidad potencial para la inhibición de DβH. Muchos de estos compuestos estan dotados de mayor potencia y un acceso al cerebro significativamente reducido, produciendo inhibidores de DβH potentes y perifericamente selectivos. Por tanto, la invención se refiere a 55 intermedios como se definen en las reivindicaciones, utiles para la preparación de compuestos de fórmula general I:

en la que R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, y son hidr6genos, halógenos, un grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino; R4 significa un grupo hidr6geno, alquilo o alquilarilo; X significa CH2, un atomo de oxigeno o un atomo de azufre; n es 2 o 3; y los (R) -y (S) -enanti6meros individuales o mezclas de enanti6meros; y sus sales farmaceuticamente aceptables.

A menos que se indique lo contrario, en esta memoria descriptiva, el termino alquilo (tanto si se usa como tal o combinado con otros restos) significa cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que contienen de uno a seis atomos de carbono, opcionalmente sustituidas con arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el termino arilo (tanto si se usa como tal o combinado con otros restos) significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquiloxi, halógeno o nitro; y el termino halógeno significa fluor, cloro, bromo o yodo.

En la bibliografia se conocen algunos compuestos segun la fórmula II, en la que X significa metileno (CH2) , oxigeno o azufre, por ejemplo, 5, 7-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidrofantalen-2-ilamina, del documento WO 95/29165 (Martinez, G.R. et al., patente de EEUU 5.538.988, 23 de julio, 1996; Eriksson, M., solicitud internacional PCT WO 9959988A1, 25 de noviembre, 1999; Napoletano, M., solicitud internacional PCT WO 9608489A1, 21 de marzo, 1996; Sarda, N. et al., Tetrahedron Lett., 17:271-272, 1976; Neirabeyeh, M.AI et al., Eur. J. Med. Chem., 26:497-504, 1991) , y otros que pueden ser preparados por los expertos en la tecnica. Los compuestos segun la fórmula II son quirales y, por tanto, la fórmula II representa ambos (R) -y (S) -enanti6meros individuales ópticamente puros o mezclas de enanti6meros:

Los compuestos de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que X es CH2, oxigeno o azufre; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, y son hidr6genos, halógenos, un grupo alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamino o dialquilamino, con un compuesto de fórmula III:

en la que n es 2 o 3; cuando n es 2, R4 es un grupo hidr6geno, alquilo o alquilarilo; R5 es un grupo protector de hidroxilo, y R6 es un grupo protector de amino; cuando n es 3, R5 se define como anteriormente, pero NR4R6 tomado conjuntamente representa un grupo ftalimido; y con una sal tiocianato hidrosoluble en un disolvente organico inerte y en presencia de un acido organico, en el que la sal tiocianato hidrosoluble es una sal tiocianato de metal alcalino o una sal tiocianato de tetraalquilamonio.

Las sales tiocianato de metal alcalino adecuadas incluyen tiocianatos de sodio,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula II:

en la que R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes, y son fluor o hidr6geno, con la condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 es fluor, y en la que X es un atomo de oxigeno o un atomo de azufre.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es un atomo de oxigeno.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X es un atomo de azufre.

4. (R) -6, 8-difluoro-3, 4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-amina.