Derivado de insulina.

Derivado de insulina, caracterizado porque tiene una fórmula

en donde Ins es una fracción de insulina precursora y Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n-Q3-[CH2]n-X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n-X3- [CH2]n-Q5-[CH2]n-Z es un sustituyente y donde la Ins está unida al sustituyente por vía de un enlace de amida entre el grupo -amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B de Ins o un grupo -amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de Ins y un grupo CO en Q1 o Q2 del sustituyente;

Q1 es:

un enlace

Q2 es:

-CO-((CR5R6)1-6-CO-NH)1-4-, donde R5 puede ser H, -CH3, -(CH2)1-6CH3 o -CONH2 y R6 puede ser H, -CH3, -(CH2)1-6CH3; con la condición de que si una amina en Q2 forma un enlace con el resto del sustituyente, la amina debe enlazarse al resto del sustituyente por vía de un grupo carbonilo;

Q3 es:

-(CH2)m- donde m es un número entero en el intervalo de 6 a 32;

una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 ó 3 grupos -CH≥CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para proporcionar un número total de átomos de carbono en la cadena en el intervalo de 4 a 32; o

una cadena de hidrocarburo divalente de la fórmula -(CH2)SC6H4(CH2)W - donde v y w son números enteros o uno de ellos es cero de manera que la suma de s y w está en el intervalo de 6 a 30;

X1 puede ser -C≥O o un enlace;

Q4, Q5, X2 Y X3 son enlaces;

n es cero; y

Z es:

-COOH;

-CO-Asp;

-CO-Glu;

-CO-Gly;

-CO-Sar;

-CH(COOH)2;

-N(CH2COOH)2;

-SO3H

-OSO3H

-OPO3H2

-PO3H2 o

-tetrazol-5-ilo

y cualquier complejo de Zn2+ del mismo

donde el derivado de insulina es mezclable con insulina de acción rápida sin embotamiento.

Derivado de insulina.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados novedosos de insulina humana los cuales son solubles en valores de pH fisiológico y tienen un perfil de acción prolongado. La invención también se refiere a métodos para proporcionar estos derivados, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a métodos para tratar la diabetes e hiperglicemia utilizando los derivados de insulina de la invención y al uso de estos derivados de insulina en el tratamiento de la diabetes e hiperglicemia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Actualmente, el tratamiento de la diabetes, tanto la diabetes tipo 1 como la diabetes tipo 2, depende en un grado creciente del comúnmente llamado tratamiento intensivo con insulina. De acuerdo con este régimen, los pacientes son tratados con múltiples inyecciones diarias de insulina que comprenden una o dos inyecciones diarias de insulina de acción prolongada para cubrir el requerimiento básico de insulina complementado por inyecciones en bolo de insulina de acción rápida para cubrir el requerimiento de insulina relacionado con los alimentos.

Las composiciones de insulina de acción prolongada son bien conocidas en la técnica. De esta manera, un tipo principal de composiciones de insulina de acción prolongada comprende suspensiones acuosas inyectables de cristales de insulina o insulina amoría. En estas composiciones, los compuestos de insulina utilizados son típicamente insulina protamina, insulina zinc o insulina protamina zinc.

Ciertas desventajas están asociadas con el uso de suspensiones de insulina. De esta manera, a fin de asegurar una dosificación precisa, las partículas de insulina deben ser suspendidas de manera homogénea al agitarlas suavemente antes de que un volumen definido de la suspensión sea retirado de un vial o sea expulsado de un cartucho. También, para el almacenamiento de suspensiones de insulina, la temperatura se debe mantener dentro de límites más estrechos que aquellos para las soluciones de insulina a fin de evitar la formación de grumos o coagulación.

Mientras que al principio se creía que las protaminas no eran inmunógenas, ahora ha resultado que las protaminas pueden ser inmunógenas en el hombre y que su uso para fines médicos puede conducir a la formación de anticuerpos. También, se ha descubierto evidencia de que el complejo de protamina-insulina es inmunógeno por sí mismo. Por lo tanto, con algunos pacientes se debe evitar el uso de composiciones de insulina de acción prolongada que contienen protaminas.

Otro tipo de composiciones de insulina de acción prolongada son soluciones que tienen un valor de pH inferior al pH fisiológico del cual se precipitará la insulina debido a la elevación en el valor de pH cuando se inyecta la solución. Una desventaja con estas soluciones es que la distribución de tamaño de partícula del producto precipitado que se forma en el tejido con la inyección y de esta manera el perfil de liberación de la medicación, depende del flujo de sangre en el sitio de inyección y otros parámetros de una manera algo impredecible. Una desventaja adicional es que las partículas sólidas de la insulina pueden actuar como un irritante local que causa la inflamación del tejido en el sitio de la inyección.

La solicitud de patente internacional No. EP2006/050593 (Novo Nordisk A/S) da a conocer derivados de insulina que tienen un grupo aromático en la cadena lateral.

La solicitud de patente no. EP2006/050594 (Novo Nordisk A/S) , da a conocer derivados de insulina que tienen un PEG en la cadena lateral.

Otros derivados de insulina se dan a conocer en la solicitud de patente japonesa abierta a la inspección pública No. 1-254699 (Kodama Co., Ltd.) y el documento WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S) .

Sin embargo, aún existe la necesidad de insulina que tenga un perfil de acción más prolongado que los derivados de insulina conocidos hasta ahora.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto de la invención, un derivado de insulina es uno que tiene una fórmula en donde Ins es una fracción de insulina precursora y Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n-Q3-[CH2]n-X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n-X3- [CH2]n-Q5 -[CH2]n-Z es un sustituyente y donde la Ins está unida al sustituyente por vía de un enlace de amida entre el grupo -amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B de Ins o un grupo -amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de Ins y un grupo CO en Q1 o Q2 del sustituyente; cada n es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Q1 es:

una amida de aminoácido de un aminoácido con un ácido carboxílico en la cadena lateral o un aminoácido con una cadena lateral sin carga, el residuo el cual forma, con su grupo de ácido carboxílico, un grupo amida junto con el grupo -amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B de Ins o junto con el grupo -amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de Ins o

una cadena compuesta de dos, tres o cuatro residuos de amida de -aminoácido o de aminoácido como se ha especificado anteriormente unidos por vía de enlaces de amida, cuya cadena - por vía de un enlace de amida - se une al grupo -amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B de Ins o al grupo -amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de Ins o un enlace

Q2 es: -COCH (CONH2) - -COCH2N (CH2CONH2) -COCH2N (CH2CONH2) COCH2N (CH2CONH2) -COCH2CH2N (CH2CH2CONH2) - -COCH2CH2N (CH2CH2CONH2) -COCH2CH2N (CH2CH2CONH2) - -COCH2N (CH2CH2CONH2) - -COCH2CH2N (CH2CONH2) -COCH2OCH2CONH-CO- ( (CR5R6) 1-6-NH-CO) 1-4-; -CO- ( (CR5R6) 1-6-CO-NH) 1-4-, donde R5 puede ser independientemente H, -CH3, - (CH2) 1-6CH3 o -CONH2 y

R 6 puede ser independientemente H, -CH3, - (CH2) 1-6CH3; o un enlace con la condición de que

- por lo menos uno de Q1 o Q2 no sea un enlace, y

-Q2 no sea -CO- (CH2) 2-CO-NH- cuando n es 0 o 1, X1 es un enlace y Q3 es (CH2CH2O) 2-, (CH2CH2O) 3-

o (CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O) - y

- si una amina en Q1 o Q2 forma un enlace con el resto del sustituyente, la amina debe enlazarse al resto del sustituyente por vía de un grupo carbonilo;

Q3, Q4 y Q 5 pueden ser independientemente entre sí - (CH2) m- donde m es un número entero en el intervalo de 6 a 32; una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 ó 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -

CH2-suficiente para proporcionar un número total de átomos de carbono en la cadena en el intervalo de 4 a 32; -CO- ( (CR5R6) 1-6-NH-CO) -; - (CO- (CR5R6) 1-6-CO-NH) 1-4-, donde R5 puede ser independientemente H, -CH3, - (CH2) 1-6CH3 o -CONH2 y R6 puede ser independientemente H, -CH3, - (CH2) 1-6CH3;

- CO- (CH2) 0-3-Ar- (CH2) 0-3- donde Ar puede ser arileno o heteroarileno, el cual puede ser sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en -CH3, - (CH) 1-6-CH3, -CONR1R2 o -SO2NR1R2, donde R 1 y R2 pueden ser independientemente entre sí H, -CH3 o - (CH) 1-6-CH3;

(CH2CH2O) y-; (CH2CH2CH2O) y-; (CH2CH2CH2CH2O) y-; (CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O) y-o (CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O) y-; - (CH2OCH2) y- donde y es 1-20;

arileno o heteroarileno, el cual puede ser sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en -CH3, - (CH) 1-6-CH3, -CONR1R2 o -SO2NR1R2, donde R1 y R2 pueden ser independientemente entre sí H, -CH 3 o - (CH) 1-6-CH3;

una cadena de la fórmula - (CH2) s-Y1- (Ar) v1-Y2- (CH2) w-Y3- (Ar) v2-Y4- (CH2) t-Y5- (Ar) v3-Y6- (CH2) z-en donde Ar es como se definiera anteriormente, Y1 -Y6 pueden ser independientemente entre sí O, S, S=O, SO2 o un enlace; donde s, w, t y z son independientemente entre sí cero o un número entero de 1 a 10 de manera que la suma de s, w, t y z esté en el intervalo de 4 a 30 y v1, v2 y v3 pueden ser independientemente entre sí cero o 1 con la condición de que Y1 - Y6 no se unan entre sí y que la estructura -O- (CH 2) 1-O- no ocurra; o un enlace;

con la condición de que por lo menos uno de Q3 - Q5 no sea un enlace; X1, X2 y X3 son independientemente entre sí

donde R es hidrógeno, C1-3-alquilo, C2-3-alquenilo o C2-3-alquinilo; con la condición de que X1, X2 y X3 no se puedan enlazar a Z y cuando X1, X2 y X3 sean O, entonces X1, X2

y X3 no se enlazan directamente a O en Q3, Q4 y Q5 y Z es:

- COOH; -CO-Asp;

-CO-Glu; -CO-Gly; -CO-Sar; -CH (COOH) 2; -N (CH2COOH) 2;

-SO3H -OSO3H -OPO3H2 -PO3H2 o -tetrazol-5-ilo o - O-W1, donde W1 es arileno o heteroarileno, el cual puede ser sustituido por uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en tetrazo-5-lilo, -COOH, -SO3H, - (CH2) 1-6-SO3H, - (CH2) 1-6-O-PO3H2, -CONR3R4 o -SO2NR3R4, donde R3 y R4 pueden ser independientemente entre sí H, - (CH2) 1-6-SO3H o -... [Seguir leyendo]

1. Derivado de insulina, caracterizado porque tiene una fórmula en donde Ins es una fracción de insulina precursora y Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n-Q3-[CH2]n-X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n-X3-[CH2]n-Q5 -[CH2]n-Z es un sustituyente y donde la Ins está unida al sustituyente por vía de un enlace de amida entre el grupo -amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B de Ins o un grupo -amino de un residuo de Lys presente en la cadena A o B de Ins y un grupo CO en Q1 o Q2 del sustituyente; Q1 es:

Q2 es:

- CO- ( (CR5R6) 1-6-CO-NH) 1-4-, donde R5 puede ser H, -CH3, - (CH2) 1-6CH3 o -CONH2 y R6 puede ser H, -CH3, - (CH2) 1-6CH3; con la condición de que si una amina en Q2 forma un enlace con el resto del sustituyente, la amina debe enlazarse al resto del sustituyente por vía de un grupo carbonilo;

Q3 es: - (CH2) m- donde m es un número entero en el intervalo de 6 a 32; una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 ó 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -

CH2- suficiente para proporcionar un número total de átomos de carbono en la cadena en el intervalo de 4 a una cadena de hidrocarburo divalente de la fórmula – (CH2) SC6H4 (CH2) W – donde v y w son números enteros o uno de ellos es cero de manera que la suma de s y w está en el intervalo de 6 a 30; X1 puede ser –C=O o un enlace; Q4, Q5, X2 Y X3 son enlaces; n es cero; y Z es:

- COOH; -CO-Asp; -CO-Glu; -CO-Gly; -CO-Sar; -CH (COOH) 2; -N (CH2COOH) 2; -SO3H -OSO3H -OPO3H2 -PO3H2 o -tetrazol-5-ilo

y cualquier complejo de Zn2+ del mismo donde el derivado de insulina es mezclable con insulina de acción rápida sin embotamiento.

2. Derivado de insulina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q2 se selecciona del grupo que consiste en -COCH2OCH2CONH-, -CO- ( (CH2) 2 -NH-CO) 1-, -CO- ( (CH2) 3 –NH-CO) 1-, -CO- ( (CH2) 4 -NH-CO) 1- y -CO ( (CH2) 5 –NH-CO) 1-.

3. Derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque Q3 es (CH2) m- donde m es un número entero en el intervalo de 6 a 32 o de 8 a 20.

4. Derivado de insulina de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque m es 12, 13, 14, 15 o 16.

5. Derivado de insulina de conformidad con las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque Q3 es una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 ó 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para dar un número total de átomos de carbono en la cadena en el intervalo de 4 a 32.

6. Derivado de insulina de conformidad con las reivindicaciones 1-13, donde Z es -COOH.

7. Derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde Z es -CH (COOH) 2.

8. Derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde Z es -N (CH2COOH) 2-.

9. Derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde Z es -SO3H.

10. Derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde Z es -PO3H. 5

11. Derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el derivado de insulina se selecciona del grupo que consiste en:

NεB29-ω-carboxi-pentadecanoil- -amino-butanoil-insulina humana desB30,

NεB29-ω-carboxi-pentadecanoil--alanil-insulina humana desB30, NεB29-ω-carboxi-pentadecanoil--L-aspartilamida-insulina humana desB30, NεB29-ω-carboxi-pentadecanoil--aminohexanoil-insulina humana desB30, NεB29-ω-carboxi-pentadecanoil--aminopentanoil-insulina humana desB30, NεB29-ω-carboxi-tridecanoil--amino-butanoil-insulina humana desB30,

NεB29-ω-carboxi-undecanoil--amino-butanoil-insulina humana desB30, NεB29-ω-carboxi-tetradecanoil--amino-butanoil-insulina humana desB30,