Un procedimiento de purificación de un producto bruto que comprende (1,

3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3- dihidroxipropilaminocarbonil)-2,4,6-triyodofenil]-2-hidroxipropano) mediante cristalización, en el que los aglomerados en la solución de cristalización se desaglomeran mediante la exposición de dicha solución a ultrasonido durante el procedimiento de cristalización.

Cristalización de yodixanol utilizando ultrasonido Campo técnico La presente invención se refiere a la fabricación de (1, 3-bis (acetamido) -N, N'-bis[3, 5-bis (2, 35 dihidroxipropilaminocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil]-2-hidroxipropano) yodixanol, más específicamente con la purificación de yodixanol mediante cristalización.

Antecedentes de la invención El yodixanol es el nombre común del fármaco de un agente de contraste de rayos X no iónico comercializado con el nombre comercial de VisipaqueTM. VisipaqueTM es uno de los agentes más utilizados en los procedimientos de diagnóstico por rayos X y se fabrica en grandes cantidades.

La fabricación de dichos agentes de contraste de rayos X no iónicos implica la producción de un fármaco (denominada producción primaria) seguida de la formulación del producto farmacéutico (denominada producción secundaria) . La producción primaria de yodixanol implica una síntesis química de etapas múltiples y un exhaustivo procedimiento de purificación. Para un producto farmacéutico comercial, es importante que la producción primaria sea eficiente y económica y proporcione un fármaco que cumpla con las especificaciones, por ejemplo, como se establecen en la Farmacopea de los Estados Unidos.

Se conocen muchos procedimientos para la preparación de yodixanol. Todos estos son procedimientos de síntesis química de etapas múltiples y el costo del producto final formulado principalmente depende de ellos. Por lo tanto, es importante optimizar los procedimientos por razones tanto económicas como ambientales.

Se conocen tres procedimientos principales de síntesis química para la preparación de yodixanol. Todos ellos comienzan con un ácido 5-nitroisoftálico. En el primer procedimiento descrito en la patente europea 108638 el intermediario final 5-acetamido-N, N'-bis (2, 3-dihi-droxipropil) -2, 4, 6-triyodo-isoftalamida (en adelante "Compuesto A") reacciona con un agente de dimerización como epiclorhidrina para generar el fármaco, véase el Esquema 1.

Epiclorohidrina

Compuesto A Yodixanol

Esquema 1

El rendimiento general en este procedimiento es relativamente bajo y la purificación del producto final, yodixanol, es costosa e insume mucho tiempo. El procedimiento de purificación descrito en la patente europea 108638 incluye la purificación mediante cromatografía líquida preparativa. El uso de la cromatografía líquida preparativa es una desventaja grave en los procedimientos industriales especialmente a causa de los altos costos que implica.

Se han realizado varios intentos para encontrar procedimientos de fabricación alternativos. Los intentos para aumentar el rendimiento de la síntesis química han sido publicados por Priebe et. al. (Acta Radiol. 36 (1995) , Suppl. 399, 21-31) . Esta publicación describe otra vía que evita la última etapa difícil del procedimiento del Esquema 1. Sin embargo, la vía comprende ocho etapas de reacción a partir del ácido 5-nitroisoftálico que no es deseable y una de las etapas incluye la cloración con cloruro de tionilo, que es sumamente corrosivo. Asimismo, la incorporación de átomos de yodo se produce en forma muy temprana en la secuencia, lo que supone un inconveniente, dado que el yodo es el reactivo más costoso en el proceso. El rendimiento y el procedimiento definitivo de purificación para esta vía no se han informado.

La tercera vía para la fabricación de yodixanol implica la síntesis del ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico (WO 96/37458) y después su dicloruro (WO 96/37459) , seguido de la conversión en Compuesto A (US 5705692) y finalmente la dimerización, como en el procedimiento del Esquema I. Por lo tanto, este procedimiento presenta las mismas desventajas que el primer procedimiento y también utiliza una etapa de cloración del ácido indeseable.

Un sistema común para la purificación del producto bruto en la etapa final del procedimiento de producción primaria, evitando el procedimiento de cromatografía líquida, ha sido la purificación mediante cristalización. Para lograr la pureza deseada, el yodixanol bruto producido mediante el procedimiento de síntesis química se cristaliza dos veces. El procedimiento lleva tiempo y demora aproximadamente 3 días para que se produzca la primera cristalización y aproximadamente 2 días para la segunda. Por lo tanto, el procedimiento de cristalización es muy demandante en términos de tiempo y tamaño del equipo, insumirá varios días de realización y suele ser un obstáculo en los procedimientos industriales a escala.

El documento WO 99/18054 describe un procedimiento para la cristalización de yodixanol i. a., donde la cristalización se produce con alta energía térmica, especialmente, bajo presión elevada y a una temperatura superior al punto de hervor de la solución a presión atmosférica.

El documento WO 00/47549 describe un procedimiento para la preparación de yodixanol donde el Compuesto A no reactivo se precipita de la mezcla de reacción y se recupera para volver a usarlo en una etapa posterior.

Por lo tanto, se desea reducir el tiempo de cristalización y también mejorar la etapa de cristalización para aumentar la pureza del producto final.

Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 muestra aglomerados de yodixanol producidos en una etapa de cristalización de conformidad con la técnica anterior. Escala: 1 unidad = 120 μm.

La FIG. 2 muestra partículas de yodixanol producidas en una etapa de cristalización de conformidad con la presente invención. Escala: 1 unidad= 60 μm.

Sumario de la invención La presente invención proporciona mejoras en la cristalización de yodixanol.

Por lo tanto, vista desde un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la purificación de un producto bruto que comprende yodixanol mediante cristalización, donde la solución de la cristalización se expone a ultrasonido.

El procedimiento de conformidad con la presente invención reduce el tiempo del procedimiento para las etapas de cristalización y mejora el lavado y, por lo tanto, la pureza del producto final.

Descripción detallada de la invención El tiempo de procesamiento para la primera cristalización es sustancialmente mayor que para la segunda dada la alta concentración de impurezas en esta etapa del proceso. Dada la baja cinética, ambas cristalizaciones se realizan con una sobresaturación inicial alta y durante el procedimiento de cristalización se forman grandes aglomerados, generalmente de más de 100 μm de diámetro. Estos aglomerados se muestran en la Figura 1. La aglomeración reduce significativamente la superficie total disponible para el crecimiento cristalino y, por ende, prolonga el tiempo del procedimiento para alcanzar el rendimiento deseado.

Sorprendentemente, se ha descubierto que es posible realizar una desaglomeración durante el procedimiento de cristalización mediante el uso de ultrasonido.

Por lo tanto, vista desde un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la purificación de un producto bruto que comprende yodixanol mediante cristalización, donde la solución de cristalización se desaglomera mediante la exposición de dicha solución a ultrasonido.

El uso de ultrasonido reducirá significativamente la aglomeración de cristales de yodixanol y mediante ello reducirá el tiempo del procedimiento para las etapas de cristalización. En casos donde se llevan a cabo las dos etapas de cristalización, el uso del ultrasonido podrá reducir el tiempo del procedimiento de aproximadamente tres días a menos de dos días para la primera cristalización y de aproximadamente dos días a menos de 1 día para la segunda cristalización.

Asimismo, el uso de ultrasonido en la etapa de cristalización también mejorará la pureza del producto final. El procedimiento de purificación concluye con la filtración del yodixanol precipitado, preferentemente como cristales no aglomerados, de los solventes y finalmente con el lavado de los cristales con un alcohol como metanol. Los aglomerados de cristales de yodixanol también contendrán licor madre que necesita eliminarse mediante el lavado. Al reducir la aglomeración significativamente y por lo tanto la incorporación del licor madre, se logra un lavado de cristales más efectivo y una mejor pureza del producto final.

La Figura 1 muestra aglomerados producidos durante el procedimiento de cristalización de conformidad con la técnica... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de purificación de un producto bruto que comprende (1, 3-bis (acetamido) -N, N'-bis[3, 5-bis (2, 3dihidroxipropilaminocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil]-2-hidroxipropano) mediante cristalización, en el que los aglomerados en la solución de cristalización se desaglomeran mediante la exposición de dicha solución a ultrasonido durante el procedimiento de cristalización.

Aglomerados de yodixanol producidos de conformidad con el Ejemplo 1. Escala: 1 unidad =120 μm

Partículas de yodixanol producidas de conformidad con el Ejemplo 2. Escala: 1 unidad = 60 μm