Conjugados de nanopartículas-principios activos.

Nanopartícula, donde a la nanopartícula se enlaza por lo menos una sustancia terapéuticamente activa mediante una molécula de enlace,

donde la molécula de enlace contiene un grupo termolábil, electromagnéticamente Iábil, fotolábil, lábil al ácido, que puede estar intercalado o que puede ser escindido enzimáticamente y donde la molécula de enlace es una molécula de ácido nucleico, un polipéptido, un péptido-ácido nucleico, un aptámero, ADN, ARN, una cremallera de leucina, un oligonucleótido, un oligopéptido, un puente de hapteno-anticuerpo o un puente de biotina-avidina, o donde en la molécula de enlace está presente una unión de biotina a avidina o a estreptavidina, y donde el desprendimiento de la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa de la nanopartícula es provocado o iniciado o esencialmente elevado mediante un campo magnético alternante

Conjugados de nanopartículas-principios activos.

La presente invención se refiere a nanopartículas, sobre las cuales se unen sustancias terapéuticamente activas, donde la liberación de la sustancia terapéuticamente activa es iniciada o esencialmente aumentada mediante un campo magnético alternante.

Se sabe que pueden emplearse nanopartículas superparamagnéticas como soporte de principios activos para el tratamiento de enfermedades. En ello se persiguen diferentes enfoques. Una estrategia conocida se basa por ejemplo en el denominado "foco medicinal magnético", en el cual se busca alcanzar un aumento local de la concentración del principio activo por medio de un campo magnético (DE 10059151 A, Alexiou) . Así mismo, se busca impartir por vía química a las partículas propiedades radiogoniométricas, para alcanzar de este modo enriquecimiento en determinadas regiones del cuerpo (DE 4428851 A1, EP 0516252 A2) . En el escrito de patente WO 98/58673 (INM) se describen partículas con varias conchas para la introducción de conjugados de partículaprincipio activo en células de tumores.

WO 2005/070471 A2 manifiesta partículas terapéuticas magnéticas, que incluye material magnético y material bioactivo.

En WO 02/43708 A2 se describen partículas magnéticas para la terapia orientada a un objetivo regional de enfermedades en seres humanos.

La patente de EEUU Nr. 5, 411, 730 manifiesta partículas superparamagnéticas para la aplicación medicinal incluyendo técnicas hipertérmicas, calentamiento local y la liberación específica sobre tejidos de agentes terapéuticos.

De WO 2005/042142 se conocen soportes de polímeros termosensibles biocompatibles con estructura que puede ser cambiada físicamente para la terapia, diagnóstico y análisis.

WO 03/026618 A1 describe métodos no invasivos para la localización focalizada de moléculas biológicamente activas que incluyen partículas termosensibles con moléculas introducidas allí, que son administradas al paciente y de las cuales es liberada la molécula empleando una fuente de energía.

De la WO 2004/0655282 A2 se conoce el empleo de partículas magnéticas de compuestos con campos magnéticos para el tratamiento de enfermedades como por ejemplo cáncer.

Es objetivo de la presente invención cargar nanopartículas con sustancias terapéuticamente activas, de tal modo que en tejidos saludables no tenga lugar ninguna liberación digna de mencionarse de la sustancia terapéuticamente activa y después de la entrada de la nanopartícula en el tejido tumoral y en las células tumorales pueda ocurrir una liberación controlada de la sustancia terapéuticamente activa.

El objetivo es logrado mediante las nanopartículas según la reivindicación 1 así como la mezcla farmacéutica según la reivindicación 12 y el empleo de las nanopartículas según la reivindicación 13.

Otras modificaciones ventajosas surgen de las reivindicaciones subordinadas, de los ejemplos y de la descripción.

La presente invención se refiere a nanopartículas, donde en la nanopartícula y donde el desprendimiento de la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa de la nanopartícula es causado, iniciado o esencialmente aumentado mediante un campo magnético alternante. En ello, la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa está unida a una molécula de enlace, donde la molécula de enlace contiene un grupo termolábil, electromagnéticamente lábil, fotolábil, lábil a los ácidos, que puede estar intercalado o que puede ser escindido enzimáticamente y donde la molécula de enlace es una molécula de ácido nucleico, un polipéptido, un péptidoácido nucleico, un aptámero, ADN, ARN, una cremallera de leucina, un oligonucleótido, un oligopéptido, un puente hapteno- anticuerpo o un puente biotina-avidina, o donde en la molécula de enlace está presente una unión de biotina a avidina o a estreptavidina, se libera por lo menos una sustancia terapéuticamente activa mediante la influencia directa del campo magnético alternante o mediante el calentamiento local debido al campo magnético alternante. La liberación ocurre preferiblemente mediante la escisión térmica de un molécula de enlace termolábil entre el principio activo, es decir la sustancia terapéuticamente activa y la nanopartícula y/o el empleo de un molécula de enlace, la cual es lábil respecto a un campo magnético alternante. Por consiguiente, la presente invención consiste en unir a una nanopartícula una sustancia terapéuticamente activa, en particular un citostático, mediante una molécula de enlace que puede ser escindida por vía térmica y/o mediante un campo magnético.

Las nanopartículas acordes con la invención se caracterizan porque a la nanopartícula está unida por lo menos una sustancia terapéuticamente activa mediante una molécula de enlace y donde la separación de la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa de la nanopartícula es causada o iniciada o esencialmente aumentada por un campo magnético alternante.

Dicho de otro modo, la presente invención se refiere a nanopartículas, donde a la nanopartícula está unida por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, de modo covalente o iónico o mediante puentes de hidrógeno o mediante compuestos complejos o por intercalación o mediante interacción lipófila por medio de un molécula de enlace y donde la molécula de enlace puede ser iniciada térmicamente y/o iniciada mediante un campo electromagnético o bien campo magnético.

Escisión iniciada térmicamente significa que un calentamiento local por encima de 45°C, preferiblemente por encima de 50°C es suficiente bajo condiciones fisiológicas para escindir la molécula de enlace. Una escisión iniciada mediante un campo electromagnético o bien magnético significa que bajo condiciones fisiológicas, la aplicación de un campo electromagnético o bien magnético causa una escisión de la molécula de enlace, sólo por el campo electromagnético o bien magnético y/o por una reducción local del valor de pH, el cual es provocado por el campo electromagnético o bien magnético.

La unión de la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, es decir la molécula de por lo menos una categoría de sustancia terapéuticamente activa o un determinado principio activo ocurre preferiblemente de modo covalente o por un enlace predominantemente covalente y/o por un enlace con la suficiente fuerza iónica, enlace de almacenamiento o formación de complejo, o bien una disposición de un número suficiente de enlaces de fuente de hidrógeno o hidrófobo. Un campo magnético alternante actúa como estímulo externo, que en el caso de partículas superparamagnéticas activa diferentes procesos de relajación de la partícula. Estos procesos conducen entre otros a un calentamiento de la partícula y sus alrededores. Estos procesos activados mediante el campo magnético alternante son usados de acuerdo con la invención para escindir el enlace entre la nanopartícula y la sustancia terapéuticamente activa o acelerar fuertemente la escisión. En ello por ejemplo mediante el impulso puede elevarse fuertemente la velocidad de la escisión por procesos biológicos (por ejemplo enzimáticamente) , de modo que sólo hasta que se ha activado el impulso puede alcanzarse una elevación sostenible en la concentración del principio activo en el lugar objetivo. Así mismo, puede construirse el enlace de modo que se active o acelere apreciablemente una escisión mediante reacciones químicas (por ejemplo hidrólisis) . Además, mediante el calentamiento inducido por el campo magnético puede ocurrir la fusión de una molécula de ácido nucleico o polipéptido empleada como molécula de enlace.

Las sustancias terapéuticamente activas están unidas a una molécula de enlace. La molécula de enlace está unida preferiblemente por medio de un enlace amido o enlace éster a la nanopartícula o bien a la respectiva nanopartícula.

Como moléculas de enlace pueden emplearse de acuerdo con la invención también ácidos nucleicos (ácido desoxiribonucleico (ADN) , ácido ribonucleico (ARN) o ácido peptidonucleico (APN) ) o polipéptidos de diferente longitud. Las moléculas requeridas pueden ser producidas opcionalmente por técnica genética o sintéticamente. Las moléculas de enlace pueden ser escindidas bajo condiciones fisiológicas mediante inducción térmica, inducción magnética o inducción ácida.

Escisión de la molécula de enlace significa que... [Seguir leyendo]

1. Nanopartícula, donde a la nanopartícula se enlaza por lo menos una sustancia terapéuticamente activa mediante una molécula de enlace, donde la molécula de enlace contiene un grupo termolábil, electromagnéticamente Iábil, fotolábil, lábil al ácido, que puede estar intercalado o que puede ser escindido enzimáticamente y donde la molécula de enlace es una molécula de ácido nucleico, un polipéptido, un péptido-ácido nucleico, un aptámero, ADN, ARN, una cremallera de leucina, un oligonucleótido, un oligopéptido, un puente de hapteno-anticuerpo o un puente de biotina-avidina, o donde en la molécula de enlace está presente una unión de biotina a avidina o a estreptavidina, y donde el desprendimiento de la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa de la nanopartícula es provocado o iniciado o esencialmente elevado mediante un campo magnético alternante.

2. Nanopartícula según la reivindicación 1, donde la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa está enlazada de modo covalente a la nanopartícula.

3. Nanopartícula según una de las reivindicaciones precedentes, donde la molécula de ácido nucleico es un fragmento de ácido nucleico de doble cuerda, una hélice doble, un homo-o hetero-híbrido de ADN-ADN, ADN-ARN, ADN-APN, ARN-ARN, ARN-APN o APN-APN.

4. Nanopartícula según una de las reivindicaciones precedentes, donde la nanopartícula está provista de una envoltura protectora o un revestimiento.

5. Nanopartícula según la reivindicación 4, donde la envoltura protectora o el revestimiento exhiben grupos amino o grupos carboxi.

6. Nanopartícula según una de las reivindicaciones precedentes, donde la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa es elegida de entre el grupo que incluye principios activos anti-proliferativos, antimigratorios, antiangiogénicos, antitrombóticos, antiinflamatorios, antiflogísticos, citostáticos, citotóxicos, anticoagulantes, anti-bacterianos, anti-virales y/o anti-micóticos.

7. Nanopartícula según la reivindicación 6, donde la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa es elegida de entre el grupo que incluye actinomicina D, ametantrona, 9-aminocamptotecina, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antagonistas de bases de purina y pirimidina, antraciclinas, inhibidores de aromatasa, asparaginasa, antiestrogénicos, bendamustina, bexaroten, biolimus A9, bleomicina, buselerina, busulfan, calicheamicina, camptotecina, derivados de camptotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucil, cisplatino, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, citosinarabinósido, citostaticos que añaden grupos alquilo, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, 5’-desoxi-5fluorouridina, docetaxel, doxorubicina (adriamicina) , doxorubicina lipo, epirubicina, estramustina, etopósido, exemestano, fludarabina, fluorouracilo, antagonistas de ácido fólico, formestan, gemcitabina, glucocorticoides, goselerina, hormonas y antagonistas de hormonas, hicamtina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, imatinib, irinotecano, letrozol, leuprorelina, lomustina, maitansinoides, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, miltefosina, mitomicina, mitopodozide, inhibidores de mitosis, mitoxantron, nimustina, oxaliplatino, oxazafosforina, paclitaxel, pentostatina, derivados de podofilotoxina, procarbazina, rapamicina, rodomicina D, tamoxifen, temozolomida, tenipósido, testolactona, tiotepa, tioguanina, inhibidores de topoisomerasa, topotecan, treosulfan, tretinoina, triptorelina, trofosfamida, alcaloides vinca, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, antibióticos activos citostáticos.

8. Nanopartícula según la reivindicación 6, donde la por lo menos una sustancia terapéuticamente activa es elegida de entre el grupo que incluye ácidos nucleicos, aminoácidos, péptidos, proteínas, hidratos de carbono, lípidos, glicoproteínas, glicanos o lipoproteínas, donde las sustancias anteriores poseen propiedades anti-proliferativas, anti-migratorias, antiangiogénicas, antitrombóticas, antiinflamatorias, antiflogísticas, citostáticas, citotóxicas, anticoagulantes, anti-bacterianas, anti-virales y/o anti-micóticas.

9. Nanopartícula según una de las reivindicaciones precedentes, donde la nanopartícula consiste en óxidos de hierro superparamagnéticos o en hierro puro con una capa de óxido.

10. Nanopartícula según una de las reivindicaciones precedentes, donde a la nanopartícula está enlazado un agente que genera sensibilidad, un agente que genera radiosensibilidad y/o un potenciador para reforzar los métodos convencionales de tratamiento del cáncer.

11. Nanopartícula según una de las reivindicaciones precedentes, donde a la superficie de la nanopartícula están acoplados anticuerpos monoclonales o bien fragmentos de anticuerpos y/o aptámeros.

12. Solución de infusión que contiene nanopartículas según una de las reivindicaciones 1 - 11.

13. Empleo de las nanopartículas según una de las reivindicaciones 1 - 11 para la producción de una mezcla farmacéutica para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades proliferativas, cáncer e infecciones bacterianas.