Un compuesto de la fórmula

en donde A es fenilo que tiene 0,

1, 2 o 3 sustituyentes; y

B es quinolinilo que tiene un anillo fenilo que se une al resto de la molécula, y 0, 1, 2 o 3 sustituyentes;

en donde cada sustituyente consiste independientemente de 0 a 8 átomos de carbono, de 0 a 3 átomos de oxígeno,de 0 a 3 átomos de halógeno, de 0 a 2 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 24 átomos dehidrógeno.

Compuestos terapéuticos de ( (fenil) imidazolil) metilquinolinilo

REFERENCIA CRUZADA

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de EE.UU. con número de serie 60/939.775, presentada el 23 de Mayo de 2007, y que corresponde al documento US 2010/0197729.

Antecedentes

Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas integrales de membrana que se han clasificado en dos amplias clases, los receptores adrenérgicos alfa y beta. Ambos tipos median la acción del sistema nervioso simpático periférico sobre el enlace de catecolaminas, norepinefrina y epinefrina.

La norepinefrina se produce por las terminaciones nerviosas adrenérgicas, mientras que la epinefrina se produce por la médula adrenal. La afinidad de enlace de los receptores adrenérgicos por estos compuestos forma una base de la clasificación: los receptores alfa tienden a enlazar la norepinefrina más fuertemente que la epinefrina y mucho más fuertemente que el compuesto sintético isoproterenol. La afinidad de enlace preferida de estas hormonas se invierte para los receptores beta. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tales como la contracción del músculo liso, inducida por la activación del receptor alfa se oponen a las respuestas inducidas por el enlace al receptor beta.

Posteriormente, la distinción funcional entre los receptores alfa y beta se destaca y se refina adicionalmente mediante la caracterización farmacológica de estos receptores a partir de diversas fuentes animales y tisulares. Como resultado, los receptores adrenérgicos alfa y beta se subdividieron adicionalmente en subtipos a1, a2, º1 y º2. Las diferencias funcionales entre receptores a1 y a2 se han reconocido, y los compuestos que muestran enlace selectivo entre estos dos subtipos se han desarrollado. Así, en la solicitud de patente internacional publicada WO 92/0073, se presentó la capacidad selectiva del enantiómero R (+) de terazosina para enlazarse de forma selectiva a receptores adrenérgicos del subtipo a1. La selectividad a1/a2 de este compuesto se describió como que era significativa porque se dijo que la estimulación agonista de los receptores a2 inhibe la secreción de epinefrina y norepinefrina, mientras que se dijo que el antagonismo del receptor a2 aumenta la secreción de estas hormonas. Así, el uso de bloqueadores alfa-adrenérgicos no selectivos, tales como fenoxibenzamina y fentolamina, se dijo que está limitada por su inducción mediada por el receptor a2 adrenérgico de la concentración aumentada de catecolamina en plasma y las secuelas fisiológicas anexas (frecuencia cardiaca aumentada y contracción del músculo liso) . Para un fundamento general adicional en los receptores a-adrenérgicos, la atención del lector se dirige a Robert R. Ruffolo, Jr., a-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistr y and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) , en donde se explora la base de la subclasificación a1/a2, la biología molecular, transducción de señal, relaciones estructura-actividad agonistas, funciones del receptor y aplicaciones terapéuticas para compuestos que muestran afinidad al receptor a-adrenérgico.

La clonación, secuenciación y expresión de subtipos del receptor alfa a partir de tejidos animales ha llevado a la subclasificación de los adrenoreceptores a1 en a1A, a1B y a1D. De forma similar, los adrenoreceptores a2 se han clasificado además como receptores a2A, a2B y a2C. Cada subtipo de receptor a2 parece mostrar sus propias especificidades farmacológicas y tisulares. Los compuestos que tienen un grado de especificidad para uno o más de estos subtipos pueden ser agentes terapéuticos más específicos para una indicación dada que un pan-agonista (tal como el fármaco clonidina) o un pan-antagonista del receptor a2.

Entre otras indicaciones, tales como el tratamiento de glaucoma, hipertensión, disfunción sexual y depresión, ciertos compuestos que tienen actividad agonista del receptor adrenérgico alfa2 son analgésicos conocidos. Sin embargo, muchos compuestos que tienen dicha actividad no proporcionan la actividad y especificidad deseable cuando tratan trastornos modulados por adrenoreceptores alfa2. Por ejemplo, muchos compuestos que se encontró que son agentes eficaces en el tratamiento del dolor se encuentra que tienen frecuentemente efectos secundarios indeseables, tales como provocar hipotensión y sedación a dosis sistemáticamente eficaces. Hay una necesidad de nuevos fármacos que proporcionen alivio del dolor sin provocar estos efectos secundarios indeseables. Adicionalmente, hay una necesidad de agentes que presenten actividad contra el dolor, particularmente dolor crónico, tal como dolor neuropático y visceral crónico.

El documento WO-A-02/051835 afecta a compuestos que tienen actividad inhibidora de farnesil-transferasa; su preparación, composiciones que los contienen y su uso como una medicina.

El documento WO-A-99/28300 afecta a compuestos que tienen actividad adrenérgica que son agonistas selectivos para uno o ambos de los subtipos de receptor adrenoceptor a2B y a2C en preferencia al subtipo de receptor adrenoceptor a2A y que son útiles para tratar la espasticidad muscular que incluye micción hiperactiva, diarrea, diuresis, síndromes de abstinencia, dolor que incluye dolor neuropático, enfermedades neurodegenerativas, déficits de memoria y cognitivo, psicosis que incluyen trastornos maniacos y ansiedad, hipertensión, isquemia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva y congestión nasal, sin efectos secundarios sedantes o cardiovasculares.

El documento US-B-6.465.486 afecta a imidazo-piridinas/quinolinas como moduladores de a2-adrenoceptor que son útiles en el tratamiento de hipertensión, glaucoma, disfunción sexual, depresión, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, Parkinsonismo, la necesidad de anestesia, arritmia cardiaca o la necesidad de analgesia.

Descripción de la Invención

Se describe en este documento un compuesto de la fórmula

en donde A es fenilo que tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes; y

B es quinolinilo que tiene un anillo fenilo que se une a un resto de la molécula, y 0, 1, 2 o 3 sustituyentes;

en donde cada sustituyente consiste independientemente de 0 a 8 átomos de carbono, de 0 a 3 átomos de oxígeno, de 0 a 3 átomos de halógeno, de 0 a 2 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 24 átomos de hidrógeno.

Estos compuestos son útiles para tratar el dolor en un mamífero.

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto parental que es adecuado para la administración a un animal o ser humano. Una sal farmacéuticamente aceptable se refiere además a cualquier sal que puede formarse in vivo, como resultado de la administración de un ácido, otra sal, o un profármaco que se convierte en un ácido o sal. Una sal es una asociación de una forma iónica del compuesto, tal como un ácido o base conjugado, con una cantidad correspondiente de contraiones. Las sales pueden formarse a partir de o incorporar uno o más grupos ácidos desprotonados, uno o más grupos básicos protonados (por ejemplo, aminas) , o ambos (por ejemplo, zwitteriones) .

Un profármaco es un compuesto que se convierte en un compuesto terapéuticamente activo después de la administración. Mientras no pretenda limitar el alcance de la invención, la conversión puede darse por hidrólisis de un grupo éster o algún otro grupo biológicamente lábil. Generalmente, aunque no necesariamente, un profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto terapéuticamente activo al que se convierte. La preparación del profármaco es bien conocida en la técnica. Por ejemplo, “Prodrugs and Drug Deliver y Systems”, que es un capítulo

en Richard B. Silverman, Organic Chemistr y of Drug Design and Drug Action, 2ª Ed., Elsevier Academic Press: Ámsterdam, 2004, págs. 496-557, proporciona detalles adicionales del tema.

Los tautómeros son isómeros que están en rápido equilibrio el uno con el otro. A menudo, aunque no necesariamente, incluyen una transferencia de un protón, átomo de hidrógeno o ión hidruro. Por ejemplo, las estructuras en este documentos pretenden incluir, aunque no se limitan a, las formas tautoméricas mostradas

debajo.

A menos que la estereoquímica se represente explícitamente, se pretende que una estructura incluya todos los estereoisómeros posibles, tanto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula

en donde A es fenilo que tiene 0, 1, 2 o 3 sustituyentes; y

B es quinolinilo que tiene un anillo fenilo que se une al resto de la molécula, y 0, 1, 2 o 3 sustituyentes;

en donde cada sustituyente consiste independientemente de 0 a 8 átomos de carbono, de 0 a 3 átomos de oxígeno, de 0 a 3 átomos de halógeno, de 0 a 2 átomos de nitrógeno, de 0 a 2 átomos de azufre y de 0 a 24 átomos de hidrógeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada sustituyente es independientemente –H, alquilo que tiene de 1

a 8 átomos de carbono, -F, -Cl, -Br, -CH2OH, una amina que tiene de 0 a 8 átomos de carbono, -CH2CN, -CF3, o acilo que tiene de 1 a 8 carbonos.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde cada sustituyente de B es –H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -NHCH3 o –CF3.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto es

5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto es

6. El compuesto de la reivindicación 1, para uso en un método de tratamiento del dolor en un mamífero.

7. El compuesto de la reivindicación 2, para uso en un método de tratamiento del dolor en un mamífero.

8. El compuesto de la reivindicación 3, para uso en un método de tratamiento del dolor en un mamífero.

9. El compuesto de la reivindicación 4, para uso en un método de tratamiento del dolor en un mamífero.

10. El compuesto de la reivindicación 5, para uso en un método de tratamiento del dolor en un mamífero.