Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que

R1 y R2,

iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo que comprende -H o un grupo alquilo lineal oramificado que tiene de 1 a 6 carbonos,

Y y Z, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo que comprende -H, -OH, -COOH, -OR3, -CH(OR3)COOH,

en el que R3 se selecciona de H, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos, y ésteres osales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento del componente inmunoinflamatorio de la enfermedad celíaca.

Compuestos para el tratamiento selectivo del componente inmuno-inflamatorio intestinal de la enfermedad celíaca

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos para el tratamiento selectivo del componente inmunoinflamatorio intestinal de la enfermedad celíaca.

La presente invención proviene del campo de fármacos para el tratamiento de enfermedades que tienen un componente inflamatorio y están localizadas en el nivel de la mucosa del primer tracto del intestino delgado, tal como la enfermedad celíaca.

Antecedentes de la invención

En particular, la presente invención se refiere a un grupo de moléculas adecuadas para reducir selectivamente la inflamación que se desarrolla en el nivel del duodeno y del yeyuno proximal en individuos que padecen de la enfermedad celíaca.

La enfermedad celíaca, también conocida como esprue celíaco, es una enfermedad autoinmunitaria bastante común que tiene componentes genético, inmunológico y medioambiental.

En la base de la enfermedad celíaca está una intolerancia permanente a gliadina, una fracción proteica del gluten contenido en el trigo, o a fracciones proteicas similares solubles en alcohol (prolaminas) , contenidas en cebada, centeno, escanda, kamut y en otros cereales minoritarios.

En la enfermedad celíaca, la mucosa del intestino delgado se daña posteriormente a la exposición al antígeno (gliadina) . En la enfermedad, las vellosidades intestinales tienden a aplanarse y las criptas hiperproliferan para compensar, los enterocitos toman la forma cúbica más que cilíndrica y el número de linfocitos aumenta en la luz intestinal.

La sintomatología que acompaña a la enfermedad es muy compleja y no se limita a la zona gastroentérica. De hecho, los síntomas típicos en un nivel local que comúnmente comprenden diarrea, dolor abdominal con posible hemorragia, intolerancia a la lactosa, van acompañados por una sintomatología extraintestinal que puede comprender estomatitis aftosa, dolor óseo, pérdida de peso progresiva con desnutrición. Además, en los casos de enfermedad celíaca no tratada o resistente existen riesgos de desarrollar carcinoma o linfoma gastrointestinal también.

Frecuentemente, además, el sujeto con enfermedad celíaca puede mostrar un déficit de hierro o ferritina, junto con posible carencia de vitaminas A, B12, D, E, K y ácido fólico, provocado por la absorción anómala intestinal. Además, la pérdida continua de grasas a través de la defecación puede provocar una carencia de calcio y desarrollar dos posibles complicaciones, una a un nivel renal con formación de cálculos de oxalato de calcio y la otra a un nivel óseo, con el desarrollo de osteomalacia, una patología que provoca debilitación ósea.

En un porcentaje de individuos, la enfermedad puede ser incluso total o parcialmente asintomática, es decir, no muestra claros síntomas o está en forma latente, lista para manifestarse tras acontecimientos particulares.

Puesto que se conoce el antígeno que desencadena la enfermedad, es posible obtener una remisión completa de los síntomas correlacionados simplemente evitando el consumo de alimentos que contienen gluten.

Puesto que el control de la enfermedad se basa en la adhesión a una dieta estricta, no es suficiente evitar el consumo de alimentos que como todo el mundo sabe contienen gluten, tal como la pasta, el pan, cebada, escanda, sino que también es esencial evitar tomar alimentos que puedan contenerlo en pequeñas cantidades, por ejemplo como agente espesante o estructurante, o como trazas perdidas en el procesamiento.

Por ejemplo, el paciente con enfermedad celíaca debe evitar tomar café expreso en el bar (éste puede estar contaminado con cebada) , especias, azúcar glas, algunas preparaciones farmacéuticas y prestar atención también al pegamento hallado, por ejemplo, en sellos y sobres.

La dieta de pacientes con enfermedad celíaca puede variarse, en algunos casos, suficientemente y puede estar bien equilibrada comiendo sólo alimentos tal como arroz, maíz, trigo sarraceno, mijo, amaranto, carne, pescado, vegetales, fruta, queso y legumbres.

Según algunos estudios recientes existe un umbral crítico de 20 ppm de gluten por alimento, más allá del cual el contenido del alimento pasa a ser tóxico para el sujeto con enfermedad celíaca. El Código Alimentario contempla dos tipos de umbrales para el alimento etiquetado como sin gluten. Uno primero se fija a 100 ppm y se refiere a alimento “desintoxicado” que entre los materiales de partida también contiene derivados de cereales tóxicos, tales como por ejemplo almidón de trigo, y un umbral de 20 ppm para el alimento sin ingredientes derivados de cereales tóxicos.

El cumplimiento estricto de la dieta y de algunas normas de comportamiento básicas previene la aparición de nuevos síntomas y generalmente provoca, de manera más o menos marcada según la respuesta individual, la remisión de los síntomas desarrollados. La dieta, sin embargo, debe observarse para toda la vida a pesar de la ausencia de síntomas o incluso la ausencia de anticuerpos en suero.

Sin embargo, además de la dieta no está disponible actualmente ninguna forma de tratamiento para sujetos con enfermedad celíaca, en particular no existen productos que puedan restringir los síntomas inflamatorios que acompañan la ingestión, incluso accidental, de alimentos que contienen gluten.

[0017] Los pocos procedimientos de intervención terapéutica intentados hasta este punto no condujeron al logro de resultados significativos.

Puesto que la enfermedad está estrictamente correlacionada con algunos genes que codifican para los antígenos de leucocitos humanos (HLA) DQ2 y DQ8, algunas formas de tratamientos tienen como objetivo inhibir el 20 enlace de los péptidos de gluten a HLA DQ2/DQ8. En particular, algunos compuestos que bloquean HLA-DQ2 se han sometido a prueba pero sin lograr resultados significativos.

El uso de antagonistas de zonulina, una proteína implicada en la regulación de las uniones intercelulares del intestino delgado, la expresión de la cual aumenta durante la fase aguda de la enfermedad, se ha descrito en la 25 bibliografía para el tratamiento del síndrome celíaco. Sin embargo, no está disponible actualmente en el mercado ningún fármaco basado en esta proteína.

Además, los fármacos antiinflamatorios para uso mucosal tópico no han encontrado aplicación hasta la fecha distinta del tratamiento de formas inflamatorias intestinales crónicas, localizadas a nivel del colon, el tracto distal del intestino. Por este motivo, las preparaciones disponibles en el mercado para tratar la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se venden como supositorios o disoluciones para uso rectal. Por el contrario, cuando estas preparaciones están pensadas para la administración oral, se formulan para la liberación retardada del principio activo de modo que pasen intactas a lo largo del tubo digestivo y permitan la liberación del principio activo al nivel del colon únicamente.

Estos fármacos no tienen efecto, por tanto, en la parte duodenal del intestino donde está localizado el foco inflamatorio in la enfermedad celíaca. El documento WO2007/010516 da a conocer el compuesto de la siguiente fórmula en la que R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes y se seleccionan del grupo que comprende H o grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o juntos forman un anillo aromático o alifático; Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que comprende H, -OH, -COOH, -OR3, 45 CH (OR3) COOH, en el que R3 se selecciona de H, fenilo, bencilo, -CF3, o -CF2CF3, vinilo, alilo y un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Tales compuestos se han dado a conocer para su uso en la prevención y el tratamiento de tumores que expresan los receptores PPARy y los receptores EGF y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. No se hace ninguna referencia a la enfermedad celíaca.

50 [0022] El documento WO2005/072113 da a conocer composiciones para las enfermedades intestinales inflamatorias u otras enfermedades inflamatorias que comprenden ácido 5-aminosalicílico o éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un antioxidante; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El objeto de tal solicitud de patente difiere de la presente en que la estructura básica de fenilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 y R2, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo que comprende -H o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos, Y y Z, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan del grupo que comprende -H, -OH, -COOH, -OR3, -CH (OR3) COOH, en el que R3 se selecciona de H, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos, y ésteres o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento del componente inmuno

inflamatorio de la enfermedad celíaca.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que comprende:

-ácido (±) 3- (3’-aminofenil) -2-hidroxi-propiónico de fórmula ácido 2- (4-aminofenil) -2-metoxiacético, ácido 2- (3-aminofenil) -2-etoxiacético, ácido 2- (4-aminofenil) -2-etoxiacético, ácido 3- (4’-aminofenil) -2-metoxipropiónico de fórmula ácido 3- (4’-aminofenil) -2-etoxipropiónico de fórmula ácido 3- (3’-aminofenil) -2-metoxipropiónico de fórmula ácido 3- (3’-aminofenil) -2-etoxipropiónico de fórmula