Un método para producir un O-α-glucósido fenólico, que comprende incubar sacarosa y una glucansacarasa de Leuconostoc species con un compuesto fenólico que tiene la siguiente fórmula:

en la que

R2 es H o OH; y

R1 se selecciona del grupo que consiste en

- en donde R3 y R4, independientemente, son H o OH, a condición de que al menos uno entre R3 y R4 representa OH;

- en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH o -OCOR, y R8 es H o OH, a condición de que al menos uno entre R7 y R8 representa OH;

- -(CH2)n-COOR o -(CH2)n-CONHR, siendo n un número entero de 0 a 2;

- -(CR12≥CH)-COOR o -(CR12≥CH)-CONHR, siendo R12 H o un alquilo o alquenilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico;

- -(CH2)n-COR o -(CH≥CH)n-COR, siendo n un número entero de 0 a 2;

- -H;

- - en donde R es H o un grupo hidrocarbonado C1-C10 lineal, ramificado o cíclico, aromático o no, saturado o insaturado, opcionalmente interrumpido por al menos un heteroátomo, en donde dicho grupo hidrocarbonado comprende un alquilo, un alquenilo o un alquinilo, que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: un arilo (C5-C9), un heterociclo (C4-C9), un alcoxi (C1-C3), un acilo (C2-C3), un alcohol (C1-C3), un grupo carboxílico (-COOH), un éster (C2-C3), una amina (C1-C3), un grupo amino (-NH2), una amida (-CONH2), una imina (C1-C3), un nitrilo, un hidroxilo (-OH), un grupo aldehído (-CHO), un halógeno, un halogenoalquilo (C1-C3), un tiol (-SH), un tioalquilo (C1-C3), una sulfona (C1-C3), un sulfóxido (C1-C3), y una combinación de los mismos.

Compuestos fen6licos con aplicaciones cosmeticas y terapeuticas

Campo de la invención La presente invención se refiere a la preparación de derivados fen6licos, composiciones farmaceuticas y cosmeticas 5 que comprenden tales derivados fen6licos, y su uso para la belleza de la piel y para tratar enfermedades.

Antecedentes de la invención Compuestos fen6licos y sus propiedades Los compuestos fen6licos (tambien llamados fen6licos) , o polifenoles, constituyen uno de los grupos mas numerosos y ampliamente distribuidos de sustancias en el reino vegetal, con mas que 8.000 estructuras fen6licas conocidas 10 actualmente. Los polifenoles son productos del metabolismo secundario de las plantas. La expresión "compuestos fen6licos" abarca un intervalo considerable de sustancias que poseen un anillo aromatico que lleva uno o mas sustituyentes hidroxilo. La mayoría de las clases principales de polifenoles vegetales se enumeran en la Tabla 1, segun el numero de atomos de carbono de la cadena principal basica. La estructura de los polifenoles naturales varfa desde moleculas simples, tales como acidos fen6licos, hasta compuestos altamente polimerizados, tales como taninos condensados (HARBORNE JB (1980) Plant phenolics. En: BELL EA, CHARLWOOD BV (eds) Encyclopedia of Plant Physiology, volumen 8, Secondar y Plant Products, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York. Pp: 329395) .

Los tres grupos importantes para los seres humanos son los acidos fen6licos (C6-C1, C6-C2 y C6-C3) , los flavonoides (C6-C3-C6) y los polifenoles de alto peso molecular (mas que 30 atomos de carbono) . De hecho, los fen6licos, particularmente los polifenoles, exhiben una amplia variedad de actividades biológicas beneficiosas en los mamfferos, que incluyen acciones antivirales, antibacterianas, inmunoestimulantes, antialergicas, antihipertensivas, antiisquemicas, antiarrftmicas, antitrombóticas, hipocolesterolemicas, antilipoperoxidantes, hepatoprotectoras, antiinflamatorias, anticarcinogenicas, antimutagenicas, antineoplasicas, antitrombóticas, y vasodilatadoras. Son poderosos antioxidantes in vitro.

TABLA 1 : Las principales clases de compuestos fen6licos (o fen6licos) en las plantas (HARBORNE JB, 1980)

Entre los acidos fen6licos, las estructuras carbonadas constitutivas mas importantes son las estructuras hidroxibenzoicas (C6-C1) e hidroxicinamicas (C6-C3) . El contenido de acido hidroxibenzoico de las plantas comestibles es generalmente muy bajo, con la excepción de ciertas frutas rojas, rabanos negros y cebollas, que pueden tener concentraciones de varias decenas de miligramos por kilogramo de peso fresco. Los acidos hidroxibenzoicos son componentes de estructuras complejas tales como taninos hidrolizables (galotaninos en mangos y elagitaninos en frutas rojas tales como fresas, frambuesas y moras) . Los acidos hidroxicinamicos son mas comunes que los acidos hidroxibenzoicos, y consisten principalmente en los acidos p-cumarico, cafeico, ferulico y sinapico. Estos acidos raramente se encuentran en la forma libre, excepto en alimentos procesados que hayan sufrido congelación, esterilización o fermentación. Las formas enlazadas son derivados glicosilados o esteres de acido quínico, acido siquímico y acido tartarico. El acido cafeico y el acido quínico se combinan para formar acido clorogenico, que se encuentra en muchos tipos de frutas y en alta concentración en el cafe. El acido cafeico, tanto libre como esterificado, es generalmente el acido fen6lico mas abundante, y representa entre 75% y 100% del acido hidroxicinamico total de la mayoría de las frutas (MANACH C, SCALBERT A, MORAND C, REMESY C, JIMENEZ L (2004) Polyphenols: food sources and bioavailability. Am J Clin Nutr 79: 727-747) .

Los flavonoides consisten en un grupo numeroso de sustancias polifen6licas de bajo peso molecular, derivados de benzo-y-pirona que son diversos en estructura química; representan el grupo mas comun y ampliamente distribuido de fen6licos vegetales. La estructura comun de los flavonoides es la de los difenilpropanos (C6-C3-C6) ; consiste en dos anillos aromaticos (ciclos A y B) enlazados mediante tres carbonos que usualmente forman un heterociclo oxigenado (ciclo C) . La Figura 1 muestra la estructura basica y el sistema usado para la numeración de carbonos del nucleo del flavonoide. Las variaciones estructurales dentro de los anillos subdividen a los flavonoides en varias familias: flavonoles, flavonas, flavanoles, isoflavonas, antocianidinas y otros. Estos flavonoides a menudo aparecen como glic6sidos, glicosilación que hace a la molecula mas soluble en agua y menos reactiva hacia los radicales libres. El azucar mas comunmente implicado en la formación de glic6sidos es la glucosa, aunque tambien aparecen galactosa, ramnosa, xilosa y arabinosa, así como disacaridos tales como rutinosa. Todas las variantes de flavonoides estan relacionadas por una ruta de biosfntesis comun, que incorpora precursores tanto de la ruta del siquimato como del acetato-malonato (CROZIER A. BURNS J, AZIZ AA, STEWART AJ, RABIASZ HS, JENKINS GI, EDWARDS CA, LEAN MEJ (2000) Antioxidant flavonols from fruits, vegetables and beverages: measurements and bioavailability. Biol Res 33: 79-88) . Se producen modificaciones adicionales en diversas etapas, dando como resultado una alteración en el grado de hidroxilación, metilación, isoprenilación, dimerización y glicosilación (produciendo O-o C-glic6sidos) . Los compuestos fen6licos actuan como antioxidantes, con mecanismos que implican tanto eliminación de radicales libres como quelación de metales. En efecto, niveles en exceso de cationes metalicos de hierro, cinc y cobre en el cuerpo humano pueden promover la generación de radicales libres y contribuir al dano oxidativo de las membranas celulares y del ADN celular; formando complejos con estos iones metalicos reactivos, pueden reducir su absorción y reactividad. Se tiene que subrayar que, aunque la mayoría de los flavonoides quelan al Fe2+, hay grandes diferencias en la actividad quelante. En particular, el dihidroflavonol taxifolina quela mas eficazmente al Fe2+ que el correspondiente flavonol quercetina (VAN ACKER SABE, VAN DER BERG DJ, TROMP MNJL, GRIFFIOEN DHG, VAN BENNEKOM, VAN DER VIJGH WJF, BAST A (1996) Structural aspects of antioxidant activity of flavonoids. Free Radic Biol Med 20 331-342) .

Los flavonoides tienen una química estructural ideal para actividades de eliminación de radicales libres (varios estudios han mostrado que los flavonoides actuan como eliminadores de aniones superóxido, oxígeno singlete, radicales hidroxilo y radicales peroxilo lfpidos por donación rapida de un atomo de hidr6geno) . Un importante hallazgo a partir de los estudios de la relación entre las caracterfsticas estructurales de los flavonoides y su actividad antirradicales es que se requiere un resto catecol (3', 4'-dihidroxifenol) en el anillo B para una buena actividad de eliminación. Recientemente, esta afirmación fue confirmada con, no obstante, una modulación: en un estudio sobre la relación entre las caracterfsticas estructurales de 29 flavonoides y su actividad antirradicales, se observ6 de hecho que la estructura de catecol en el anillo B no es siempre una condición sine qua non para conseguir una alta actividad de eliminación de radicales libres, y que flavonoides altamente activos poseen un anillo B 3', 4'-dihidroxi y/o un grupo 3-OH (AMIC D, DAVIDOVIC-AMIC D, BESLO D, TRINAJSTIC N (2003) Structure radical scavenging

activity relationships of flavonoids. Croatica Chem Acta 76: 55-61) . Se ha demostrado que los flavonoides son antioxidantes mas eficaces in vitro que las vitaminas E y C en una base molar (RICE-EVANS CA, MILLER NJ, PAGANGA G (1997) Antioxidant properties os phenolic compounds. Trends in Plant Science 2: 152-159) . Hay tambien informes de flavonoides que inhiben la actividad de enzimas... [Seguir leyendo]

1. Un metodo para producir un O-a-gluc6sido fen6lico, que comprende incubar sacarosa y una glucansacarasa de Leuconostoc species con un compuesto fen6lico que tiene la siguiente fórmula:

en la que R2 es H o OH; y R1 se selecciona del grupo que consiste en

-

en donde R3 y R4, independientemente, son H o OH, a condición de que al menos uno entre R3 y R4 representa OH;

-

en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH o -OCOR, y R8 es H o OH, a condición de que al 15 menos uno entre R7 y R8 representa OH; -- (CH2) n-COOR o - (CH2) n-CONHR, siendo n un numero entero de 0 a 2; -- (CR12=CH) -COOR o - (CR12=CH) -CONHR, siendo R12 H o un alquilo o alquenilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico; -- (CH2) n-COR o - (CH=CH) n-COR, siendo n un numero entero de 0 a 2.

20. -H; -

-

en donde R es H o un grupo hidrocarbonado C1-C10 lineal, ramificado o cíclico, aromatico o no, saturado o insaturado, opcionalmente interrumpido por al menos un heteroatomo, en donde dicho grupo hidrocarbonado 5 comprende un alquilo, un alquenilo o un alquinilo, que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: un arilo (C5-C9) , un heterociclo (C4-C9) , un alcoxi (C1-C3) , un acilo (C2-C3) , un alcohol (C1-C3) , un grupo carboxflico (-COOH) , un ester (C2-C3) , una amina (C1-C3) , un grupo amino (-NH2) , una amida (-CONH2) , una imina (C1-C3) , un nitrilo, un hidroxilo (-OH) , un grupo aldehído (-CHO) , un halógeno, un halogenoalquilo (C1-C3) , un tiol (-SH) , un tioalquilo (C1-C3) , una sulfona (C1-C3) , un sulf6xido (C1-C3) , y una combinación de los mismos.

2. Metodo segun la reivindicación 1, en donde R1 del compuesto fen6lico es en donde R3 y R4, independientemente, son H o OH, a condición de que al menos uno entre R3 y R4 representa OH.

3. Metodo segun la reivindicación 1, en donde R1 del compuesto fen6lico es en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH o -OCOR, y R8 es H o OH, a condición de que al menos uno entre R7 y R8 representa OH.

4. Metodo segun la reivindicación 1, en donde R1 del compuesto fen6lico se selecciona del grupo que consiste en a) - (CH2) n-COOR o - (CH2) n-CONHR, siendo n un numero entero de 0 a 2; b) - (CR12=CH) -COOR o - (CR12=CH) -CONHR, siendo R12 H o un alquilo o alquenilo C1-C6lineal, ramificado o cíclico; c) - (CH2) n-COR o - (CH=CH) n-COR, siendo n un numero entero de 0 a 2; d) H;

e)

f)

5. Metodo segun la reivindicación 1, en donde el compuesto fen6lico se selecciona del grupo que consiste en la taxifolina, el eriodictiol, la dihidrorobinetina, la fustina, la catequina, la epicatequina, el galato de catequina, el galato de epicatequina, la galocatequina, la epigalocatequina, el galato de galocatequina, el galato de epigalocatequina, el acido homoprotocatecuico, el acido dihidrocafeico, el ester etflico del acido protocatecuico, el galato de propilo, el acido galico, la hamamelitanina (2', 5-di-O-galoil-hamamelosa) , el acido protocatecuico, el acido cafeico, el acido rosmarfnico, la esculetina, la 4-metilesculetina, la nordalbergina (6, 7-dihidroxifenilcumarina) , el acido clorogenico, el ester fenetflico del acido cafeico, el acido chic6rico (acido dicafeoiltartarico) , el equinac6sido (2- (3, 4-dihidroxifenil) etil) O-6-desoxi-alfa-L-manopiranosil- (1-3) -O- (beta-D-glucopiranosil- (1-6) ) -, 4- (3- (3, 4-dihidroxifenil) -2-propenoato, beta-D-glucopiranósido) , el verbasc6sido, la maclurina, el 3, 4-dihidroxibenzaldehído, la 3, 4-dihidroxibenzofenona, la butefna (2', 3, 4, 4'-tetrahidroxichalcona) , la 3, 4-dihidroxiacetofenona, la marefna (2', 3, 3', 4, 4'-pentahidroxi-4'glucosilchalcona) , la eriodictiolchalcona (2', 4', 6', 3, 4-pentahidroxichalcona) , el pirocatecol, el acido nordihidroguaiaretico, la oleuropefna.

6. Metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la glucansacarasa es de Leuconostoc mesenteroides NRRL B-512F.

7. Un O-a-gluc6sido fen6lico que tiene la siguiente fórmula:

en la que A y B, identicos o diferentes, son H o un residuo -a-glucosilo, a condición de que al menos uno de A y B es un residuo -a-glucosilo; R2 es H o OH; y, R1 se selecciona del grupo que consiste en -

en donde R3 y R4, independientemente, son H o OH, a condición de que al menos uno entre R3 y R4 representa OH; y,

-

en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en H, -OH o -OCOR, y R8 es H o OH, a condición de que, cuando R2 es H, R7 y R8 no son ambos OH, y al menos uno entre R7 y R8 es OH;

- - (CH2) n-COOR o - (CH2) n-CONHR, siendo n un numero entero de 0 a 2;

- - (CR12=CH) -COOR o - (CR12=CH) -CONHR, siendo R12 H o un alquilo o alquenilo C1-C6 lineal, ramificado o 10 cíclico;

- - (CH2) n-COR o - (CH=CH) n-COR, siendo n un numero entero de 0 a 2;

- H; -

15 -

en donde R es H o un grupo hidrocarbonado C1-C10 lineal, ramificado o cíclico, aromatico o no, saturado o insaturado, opcionalmente interrumpido por al menos un heteroatomo, en donde dicho grupo hidrocarbonado comprende un alquilo, un alquenilo o un alquinilo, que puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes 20 seleccionados del grupo que consiste en: un arilo (C5-C9) , un heterociclo (C4-C9) , un alcoxi (C1-C3) , un acilo (C2-C3) , un alcohol (C1-C3) , un grupo carboxflico (-COOH) , un ester (C2-C3) , una amina (C1-C3) , un grupo amino (-NH2) , una amida (-CONH2) , una imina (C1-C3) , un nitrilo, un hidroxilo (-OH) , un grupo aldehído (-CHO) , un halógeno, un halogenoalquilo (C1-C3) , un tiol (-SH) , un tioalquilo (C1-C3) , una sulfona (C1-C3) , un sulf6xido (C1-C3) , y una combinación de los mismos.

8. O-a-gluc6sido fen6lico segun la reivindicación 7, en el que R1 es

9. O-a-gluc6sido fen6lico segun la reivindicación 7, en el que R1 es

10. O-a-gluc6sido fen6lico segun la reivindicación 7, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en a) - (CH2) n-COOR o - (CH2) n-CONHR, siendo n un numero entero de 0 a 2; b) - (CR12=CH) -COOR o - (CR12=CH) -CONHR, siendo R12 H o un alquilo o alquenilo C1-C6 lineal o cíclico; c) - (CH2) n-COR o - (CH=CH) n-COR, siendo n un numero entero de 0 a 2.

11. O-a-gluc6sido fen6lico segun la reivindicación 7, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en

12. O-a-gluc6sido fen6lico segun la reivindicación 7, en donde el O-a-gluc6sido fen6lico se selecciona del grupo que

consiste en O-a-gluc6sido de taxifolina, el O-a-gluc6sido de eriodictiol, el O-a-gluc6sido de dihidrorobinetina, el O-agluc6sido de fustina, el O-a-gluc6sido de galato de catequina, O-a-gluc6sido de galato de epicatequina, el O-agluc6sido de galocatequina, el O-a-gluc6sido de epigalocatequina, el O-a-gluc6sido de galato de galocatequina y el O-a-gluc6sido de galato de epigalocatequina, el O-a-gluc6sido de acido homoprotocatecuico, el O-a-gluc6sido de acido dihidrocafeico, el O-a-gluc6sido del ester etflico del acido protocatecuico, el O-a-gluc6sido de galato de propilo, el O-a-gluc6sido de acido galico, el O-a-gluc6sido de hamamelitanina, el O-a-gluc6sido de acido protocatecuico, el O-a-gluc6sido de acido cafeico, el O-a-gluc6sido de acido rosmarfnico, el O-a-gluc6sido de esculetina, el O-agluc6sido de 4-metilesculetina, el O-a-gluc6sido de nordalbergina (6, 7-dihidroxifenilcumarina) , el O-a-gluc6sido de acido clorogenico, el O-a-gluc6sido del ester fenetflico del acido cafeico, el O-a-gluc6sido de acido chic6rico (acido dicafeoiltartarico) , el O-a-gluc6sido de equinac6sido (2- (3, 4-dihidroxifenil) etil O-6-desoxi-alfa-L-manopiranosil- (1-3)

O- (beta-D-glucopiranosil- (1-6) ) -, el O-a-gluc6sido de 4- (3- (3, 4-dihidroxifenil) -2-propenoato) , el O-a-gluc6sido de beta-D-glucopiranósido, el O-a-gluc6sido de verbasc6sido, el O-a-gluc6sido de maclurina, el O-a-gluc6sido de 3, 4dihidroxibenzaldehído, el O-a-gluc6sido de 3, 4-dihidroxibenzofenona, el O-a-gluc6sido de butefna (2', 3, 4, 4'tetrahidroxichalcona) , el O-a-gluc6sido de 3, 4-dihidroxiacetofenona, el O-a-gluc6sido de marefna (2', 3, 3', 4, 4'pentahidroxi-4'-glucosilchalcona) , el O-a-gluc6sido de eriodictiolchalcona (2', 4', 6', 3, 4-pentahidroxichalcona) , el O-agluc6sido de pirocatecol, el O-a-gluc6sido de acido nordihidroguaiaretico, el O-a-gluc6sido de 3-hidroxidaidzefna, el O-a-gluc6sido de oleuropefna y el O-a-gluc6sido de maritimefna (3', 4', 6, 7-tetrahidroxi-6-O-glucosilaurona) .

13. O-a-gluc6sido fen6lico segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-12, en donde dicho residuo de O-a5 glucosilo es un monómero de glucosa.

14. O-a-gluc6sido fen6lico segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, que tiene una solubilidad 20 veces mas alta que la correspondiente aglicona en las mismas condiciones fisiológicas.

15. O-a-gluc6sido fen6lico segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-14, en donde dicho O-a-gluc6sido fen6lico puede ser escindido por una enzima para liberar la correspondiente aglicona.

16. O-a-gluc6sido fen6lico segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-15 como medicamento.

17. Una composición farmaceutica o cosmetica que comprende un O-a-gluc6sido fen6lico segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-15.

18. Un metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende ademas usar el O-a-gluc6sido fen6lico para preparar una composición farmaceutica o cosmetica.

19. Uso de un O-a-gluc6sido fen6lico segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-15 para preparar una composición farmaceutica o cosmetica para ser administrada por vfa t6pica, oral, rectal, nasal o vaginal, en donde enzimas emitidas por microorganismos asociados a la piel, boca, tracto intestinal, sistema respiratorio superior o tracto genital femenino liberan la correspondiente aglicona.

20. Uso de un O-a-gluc6sido fen6lico segun una cualquiera de las reivindicaciones 7-15 para preparar una composición farmaceutica o cosmetica para tratar o prevenir un cancer, una enfermedad cardiovascular, una nfección bacteriana, un eritema inducido por UVB, una alergia, un trastorno inflamatorio o inmune.