Compuesto de trehalosa representado por la fórmula general (1):

en la que X y X' son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi de C1-C6; Y e Y' son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de oxígeno o -NR 5 -, en el que R 5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6; R 1 y R 3 representan cada uno un grupo alquilo de C1-C7; y R 2 y R 4 representan cada uno un grupo alquilo de C3-C6

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de trehalosa y a un producto farmacéutico que comprende dicho compuesto de trehalosa.

10 Antecedentes de la técnica

La adenosina está ampliamente distribuida por todo el cuerpo, tal como en el sistema nervioso, y está implicada, a través de receptores de adenosina, en el control de diversas funciones entre células. Los receptores de adenosina se clasifican en los subtipos A1, A2 (2A y 2B) y A3. La distribución tisular y las funciones de los receptores están empezando a ser identificadas.

Entre estos receptores de adenosina, el receptor A3 humano está distribuido por todos los tejidos, tales como pulmón, hígado, placenta, cerebro, aorta, riñón, testículo, corazón, etc. Este receptor se activa por inflamación, hipoxia, isquemia, etc., del tejido mencionado anteriormente. Teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente, un antagonista del receptor A3 de adenosina se considera útil como un fármaco antiasmático, un agente terapéutico para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una medicina para la protección del cerebro, un antiflogístico, etc.

Como antagonista del receptor A3 de adenosina, el documento de patente 1 describe un compuesto que tiene la estructura de pirimidina; el documento de patente 2 describe un compuesto que tiene la estructura de adenina. Como se puede observar en las descripciones de estas publicaciones, los antagonistas convencionales del receptor A3 de adenosina tienen una estructura común con la base de adenosina.

Hasta el momento, el dimicolato de trehalosa (TDM) y el dicorinomicolato de trehalosa (TDCM) son conocidos como diésteres de trehalosa. El TDM está identificado como un glucolípido presente sobre la superficie celular de Mycobacterium tuberculosis, y es conocido que muestra actividad adyuvante inmunitaria y actividad antitumoral. TDCM, un análogo que tiene una cadena de carbono más corta que la de TDM, se aísla de Corynebacterium spp. Se encuentra que TDCM y su estereoisómero muestran, respectivamente, actividad antitumoral y actividad inhibidora de la metástasis del cáncer.

**(Ver fórmula)**

35 El documento de patente 3 describe diésteres de ácidos grasos de C7-C21 y trehalosa. Sin embargo, los ésteres de diácidos grasos con trehalosa se usan aquí como un tensioactivo. Estos ésteres sólo se mencionan como tensioactivos, junto con monoésteres de ácidos grasos con trehalosa, y alquilidentrehalosa, y con tensioactivos aniónicos, etc.; en la publicación no se describen ejemplos específicos de tales diésteres.

40 El documento 1 no de patente y el documento 2 no de patente describen además el compuesto de diéster de trehalosa mostrado a continuación.

**(Ver fórmula)**

Sin embargo, el documento 1 no de patente describe simplemente la aplicación de este compuesto como una muestra de medida para FD-MS; el documento 2 no de patente simplemente describe el examen del efecto del compuesto (glucolípido) sobre una membrana fosfolipídica.

5 Documento 1 de patente: Publicación de patente japonesa sin examinar nº H11-158073

Documento 2 de patente: Publicación de patente japonesa sin examinar nº 2003-519102

Documento 3 de patente: Publicación de patente japonesa sin examinar nº H11-171727 (reivindicación 6, y 10 Ejemplos)

Documento 1 no de patente: Jean-Claude Prome, Germain Puzo, Israel Journal of Chemistry, volumen 17, páginas 172-176, (1978) Documento 2 no de patente: Y. Kasahara, Y. Ashihara, Clinical Chemistry, volumen 27, nº 11, páginas 1922-1925, (1981).

Exposición de la invención

20 Problemas que debe resolver la invención

Como se describe anteriormente, un antagonista del receptor A3 de adenosina tiene diversas funciones fisiológicas, y se espera que se use como una medicina; por lo tanto, se espera el desarrollo de un antagonista que tenga una afinidad muy superior por receptores A3 de adenosina.

25 Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que tenga afinidad elevada por receptores A3 de adenosina.

Medios para resolver los problemas

30 Con el fin de resolver los problemas mencionados anteriormente, se ha realizado una intensa investigación para desarrollar un compuesto que muestre afinidad excelente por receptores A3 de adenosina. En consecuencia, se ha encontrado que un diéster recientemente sintetizado de trehalosa y un ácido graso que tiene un número relativamente bajo de carbonos muestra una actividad antagonista notablemente superior frente a receptores A3 de adenosina, en comparación con diésteres de trehalosa y un ácido graso que tiene un número de carbonos relativamente elevado. La presente invención se logra basándose en dichos hallazgos.

La presente invención proporciona un compuesto de trehalosa y un producto farmacéutico que contiene el compuesto de trehalosa según los Apartados 1 a 11. 40 Apartado 1. Un compuesto de trehalosa representado por la Fórmula General (1):

**(Ver fórmula)**

en la que X y X' son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi de C1-C6;

45 Y e Y' son iguales o diferentes, y representan cada uno un átomo de oxígeno o -NR5-, en el que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6;

R1 y R3 representan cada uno un grupo alquilo de C1-C7; y R2 y R4 representan cada uno un grupo alquilo de 50 C3-C6.

Apartado 2. El compuesto de trehalosa según el Apartado 1, en el que X y X' son ambos átomos de hidrógeno.

Apartado 3. El compuesto de trehalosa según el Apartado 1, en el que X y X' son ambos grupos hidroxi.

Apartado 4. El compuesto de trehalosa según el Apartado 1, en el que X y X' son ambos grupos metoxi.

Apartado 5. El compuesto de trehalosa según cualquiera de los Apartados 1 a 4, en el que Y e Y' son ambos átomos de oxígeno.

Apartado 6. El compuesto de trehalosa según cualquiera de los Apartados 1 a 4, en el que Y e Y' son ambos -NH-.

Apartado 7. El compuesto de trehalosa según cualquiera de los Apartados 1 a 6, en el que R1 y R3 son ambos grupos n-hexilo.

Apartado 8. El compuesto de trehalosa según cualquiera de los Apartados 1 a 6, en el que R2 y R4 son ambos grupos n-pentilo.

Apartado 9. El compuesto de trehalosa según el Apartado 1, que se selecciona de entre el grupo constituido por:

6,6'-bis-[(2-pentilnonanoilamino)]-6,6'-didesoxi-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-[(2-pentilheptanoil)]-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-[(2R,3R)-3-metoxi-2-pentilnonanoilamino]-6,6'-didesoxi-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-[(2R,3R)-3-metoxi-2-pentilnonanoilamino]-didesoxi-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-[(2R,3S)-3-hidroxi-2-pentilnonanoil]-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-[(2R,3R)-3-hidroxi-2-pentilnonanoil]-α,α'-trehalosa; y 6,6'-bis-[(2S,3S)-3-hidroxi-2-pentilnonanoil]-α,α‘-trehalosa.

Apartado 10. Un producto farmacéutico que comprende el compuesto de trehalosa según cualquiera de los Apartados 1 a 9.

Apartado 11. Un antagonista del receptor A3 de adenosina que comprende el compuesto de trehalosa según cualquiera de los Apartados 1 a 9.

En la presente invención, la expresión “grupo alquilo de C1-C7” se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático de C1C7 de cadena lineal o ramificada, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo, isoamilo, n-hexilo, n-heptilo, y similar. R1 ó R2 es preferentemente un grupo alquilo de C1-C7 de cadena lineal, más preferentemente un alquilo de C2-C6 de cadena lineal, aún más preferentemente un alquilo de C3C6 de cadena lineal, y más preferentemente n-hexilo.

La expresión “Grupo alquilo de C1-C6” y “grupo alquilo de C3-C6” se refieren respectivamente a un grupo alquilo que tiene un número de carbono de 1 a 6 y 3 a 6 entre los grupos alquilo de C1-C7 mencionados anteriromente. R3 ó R4 es preferentemente un grupo alquilo de C3-C6 de cadena lineal, más preferentemente un grupo alquilo de C4-C6 de cadena lineal, y más preferentemente n-pentilo. R5 representa preferentemente un grupo alquilo de C1-C4, más preferentemente un grupo alquilo de C1-C2, y aún más preferentemente metilo.

La expresión “Grupo alcoxi de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de trehalosa representado por la fórmula general (1):

**(Ver fórmula)**

5 en la que X y X' son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi de C1-C6;

Y e Y' son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de oxígeno o -NR5-, en el que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6;

10 R1 y R3 representan cada uno un grupo alquilo de C1-C7; y

R2 y R4 representan cada uno un grupo alquilo de C3-C6.

2. Compuesto de trehalosa según la reivindicación 1, en el que X y X' son ambos átomos de hidrógeno.

3. Compuesto de trehalosa según la reivindicación 1, en el que X y X' son ambos grupos hidroxi.

4. Compuesto de trehalosa según la reivindicación 1, en el que X y X' son ambos grupos metoxi. 20

5. Compuesto de trehalosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y e Y' son ambos átomos de oxígeno.

6. Compuesto de trehalosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y e Y' son ambos -NH-. 25

7. Compuesto de trehalosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 y R3 son ambos grupos nhexilo.

8. Compuesto de trehalosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 y R4 son ambos grupos n30 pentilo.

9. Compuesto de trehalosa según la reivindicación 1, que se selecciona de entre el grupo constituido por:

6,6'-bis-N-(2-pentilnonanoilamino)-6,6'-didesoxi-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-O-(2-pentilheptanoil)-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-N-[(2R,3R)-3-metoxi-2-pentilnonanoilamino]-6,6'-didesoxi-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-O-[(2R,3R)-3-metoxi-2-pentilnonanoil]-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-O-[(2R,3S)-3-hidroxi-2-pentilnonanoil]-α,α'-trehalosa; 6,6'-bis-O-[(2R,3R)-3-hidroxi-2-pentilnonanoil]-α,α'-trehalosa;

40 6,6-bis-O-[(2S,3S)-3-hidroxi-2-pentilnonanoil]-α,α‘-trehalosa; 6-O-[(2R,3R)-3-hiroxi-2-pentilnonanoil]-6'-O-[(2S,3S)-3-hidroxi-2-pentilnonanoil]-α,α'-trehalosa; y 6,6'-bis-O-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-pentilnonanoil]-α,α‘-trehalosa.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de trehalosa según cualquiera de las reivindicaciones 45 1a9.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 para su utilización como un antagonista del receptor A3 de adenosina.

50 12. Antagonista del receptor A3 de adenosina que consiste en un compuesto de trehalosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.