Procedimiento para producir un compuesto 6-hidroxieltil penam.

Procedimiento para producir un compuesto penam, en el que el compuesto penam es el compuesto 6-hidroxietil penam representado por la fórmula general (2) siguiente.

en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el ácido carboxílico y X2 representa Br, comprendiendo el procedimiento las etapas siguientes:

hacer reaccionar un reactivo de Grignard con un compuesto penam halogenado representado por la fórmula general (1) a continuación:

en la que R y X2 son iguales que anteriormente, y X1 representa Br;

hacer reaccionar el compuesto generado con un compuesto de amina; y

hacer reaccionar además el compuesto generado con acetaldehído

Procedimiento para producir un compuesto 6-hidroxietil penam. La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto 6-hidroxietil penam. El compuesto 6-hidroxietil penam se representa mediante la fórmula general (2) que se expresa a continuación: (Quím 1)

en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el ácido carboxílico, y X2 representa un átomo de halógeno.

El compuesto 6-hidroxietil penam constituye un producto intermedio importante para la síntesis de antibióticos carbapenémicos, que incluyen la tienamicina, que se utiliza ampliamente como un medicamento inyectable (Documento 1 no patentado) .

El compuesto 6-hidroxietil penam representado por la fórmula general (2) comprende un carbono asimétrico en el anillo penam en la posición 6, en la que son sustituidos un grupo hidroxietilo y un átomo halógeno. Por tanto, en la producción del compuesto 6-hidroxietil penam, es necesario un procedimiento que proporcione una estereoselectividad excelente. Se han llevado a cabo diversos estudios con respecto al procedimiento por el cual un compuesto 6-hidroxietil penam se deriva de un compuesto, tal como el compuesto penam halogenado representado por la fórmula general (1) a continuación, que posee una estructura en la que la posición 6 es sustituida con un átomo de halógeno:

(Quím. 2)

en la que R y X2 son los mismos que antes, y X1 representa un átomo de halógeno.

Por ejemplo, se propone un procedimiento que utiliza un reactivo Grignard. El documento no patentado 2 da a conocer un procedimiento que utiliza bromuro de metilmagnesio, y el documento 1 de patente da a conocer un procedimiento que utiliza bromuro de etilmagnesio.

Sin embargo, en estos procedimientos, es imposible obtener con una alta selectividad el compuesto 6-hidroxietil penam que se representa por la fórmula general (2) . Por ejemplo, en el procedimiento del Documento 2 no patentado, la estereoselectividad del compuesto que constituye el objetivo, es sólo de un 70% aproximadamente (compuesto objetivo: subproducto = 230 : 96, 5) . En el procedimiento del documento 1 no patentado, la estereoselectividad del compuesto objetivo es sólo del 62% aproximadamente (véase el Ejemplo comparativo 1 que se describe a continuación) .

(Documento 1 de patente)

Publicación nº 1990-25914 de patente japonesa examinada.

(Documento 1 no de patente)

“Saishin Kouseizai Yoko” (Folleto de nuevo antibiótico) , 9ª edición, Katsuji SAKAI, pág. 92. 5 (Documento 2 no de patente)

J. Org. Chem., 42, 2960 (1977)

Exposición de la invención Problema que se debe resolver

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mediante el cual el compuesto 6-hidroxietil 10 penam representado por la fórmula general (2) pueda obtenerse con una alta selectividad.

Medios para resolver el problema Se realizó una amplia investigación exhaustiva para resolver el problema anterior, encontrando que el compuesto objetivo 6-hidroxietil penam representado por la fórmula general (2) , puede obtenerse con una gran selectividad mediante el procedimiento siguiente: Se utiliza un compuesto de amina en la reacción del compuesto penam

halogenado representado por la fórmula general (1) con un reactivo de Grignard y acetaldehído. En esta reacción, el reactivo de Grignard, el acetaldehído y el compuesto de amina se hacen reaccionar con el compuesto penam halogenado representado por la fórmula general (1) en un orden específico. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en este hallazgo.

La presente invención proporciona los procedimientos para obtener el compuesto 6-hidroxietil penam representado 20 por la fórmula general (2) tal como se describe en los apartados 1 a 4 que se exponen a continuación.

Apartado 1. Procedimiento para obtener un compuesto penam, en el que el compuesto penam es el compuesto 6hidroxietil penam representado por la fórmula general (2) que se expone a continuación:

(Quím. 4)

en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el ácido carboxílico, y X2 representa Br, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

hacer reaccionar un reactivo de Grignard con un compuesto penam halogenado representado por la fórmula general

(1) siguiente: (Quím. 3)

en la que R y X2 son los mismos que antes, y X1 representa Br;

haciendo reaccionar el compuesto generado con un compuesto de amina, y haciendo reaccionar posteriormente el compuesto generado con acetaldehído. Apartado 2. El procedimiento según el apartado 1, en el que el compuesto de amina es, por lo menos, un miembro seleccionado del grupo formado por compuestos monoamínicos, representados por la fórmula general (3) siguiente: (Quím. 5)

en la que R1, R2 y R3 pueden ser los mismos o distintos, y representan independientemente un grupo alquilo C1-4, un grupo cicloalquílico C3-8 o un grupo fenilo, y R2 y R3 pueden estar unidos entre ellos para formar un grupo C2-6 alquileno;

compuestos de diamina representados por la fórmula general (4) a continuación:

(Quím. 6)

en la que R4, R5, R6 y R7 pueden ser idénticos o diferentes, y representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquílico C1-4, pudiendo R4 y R6, y R5 y R7 estar unidos entre ellos para formar un grupo C1-4 15 alquileno, y 1 representa un número entero de 2 a 4; y

compuestos de triamina representados por la fórmula general (5) a continuación:

(Quím. 7)

en la que R8, R9, R10, R11 y R12 representan independientemente un grupo C1-4 alquilo, y m y n representan 20 independientemente un número entero de 2 a 4.

Apartado 3. El procedimiento según el apartado 1, en el que 1 a 10 mol del compuesto de triamina se utilizan por mol del reactivo de Grignard.

Apartado 4. El procedimiento según el apartado 1, en el que el reactivo de Grignard es un haluro de magnesio C1-4 alquilo.

Los ejemplos de los grupos que pueden utilizarse en la presente invención se especifican a continuación.

No existe límite para los grupos protectores para el ácido carboxílico, siempre que formen un carboxilato. Sus ejemplos incluyen grupos metilo, etilo, terc-butilo y grupos como C1-6 alquilos; grupos 2, 2, 2-tricloroetilo y grupos como C1-6 haloalquilo; grupo alilo y grupos como C2-4 alquenilo; grupo fenilo, grupo p-nitrofenil y grupos como arilo; grupo bencilo, grupo p-metoxibencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo bencidrilo, grupo o-nitro bencidrilo y grupos alquilo aril-sustituidos; grupo fenoximetil y grupos alquilo ariloxi-sustituidos; grupo trimetilsililo, grupo dimetil-terc-butilsililo, grupo difenil-terc-butilsililo y grupos como sililo sustituido; grupos acetonilo, etc. Los grupos protectores para el ácido carboxílico son ésteres que se sabe son hidrolizados in vivo y pueden ser un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, grupo ftalidilo, etc., que poseen características farmacológicas ventajosas.

Los ejemplos de átomos de halógeno incluye el átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.

Los ejemplos de grupos C1-4 alquilo incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo nbutilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo y grupos como C1-4 alquilo de cadena recta o ramificada.

Los ejemplos de grupos C3-8 cicloalquilo incluyen grupos ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo y grupo ciclooctilo.

Los ejemplos de grupos C2-6 alquileno incluyen grupo etileno, grupo trimetileno, grupo tetrametileno, grupo propileno, grupo etiletileno, grupo pentametileno, grupo hexametileno y grupos como C2-6 alquileno de cadena recta o ramificada.

Los ejemplos de grupos C1-4 alquileno incluyen grupo metileno, grupo etileno, grupo trimetileno, grupo tetrametileno, grupo propileno, grupo etiletileno, grupo pentametileno, grupo hexametileno y grupos como C1-4 alquilenos de cadena recta o ramificada.

En la presente invención, el compuesto penam halogenado representado por la fórmula general (1) reacciona primero con un reactivo Grignard.

Cualquier reactivo de Grignard conocido puede utilizarse en la presente invención. Sus ejemplos específicos incluyen cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, yoduro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, yoduro de etilmagnesio, cloruro de n-propilmagnesio, bromuro de n-propilmagnesio, yoduro de n-propilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, yoduro de isopropilmagnesio, cloruro de n-butilmagnesio, bromuro de n-butilmagnesio, yoduro de... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir un compuesto penam, en el que el compuesto penam es el compuesto 6-hidroxietil penam representado por la fórmula general (2) siguiente.

(Quím. 2)

en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el ácido carboxílico y X2 representa Br, comprendiendo el procedimiento las etapas siguientes: hacer reaccionar un reactivo de Grignard con un compuesto penam halogenado representado por la fórmula

general (1) a continuación: 10 (Quím. 1)

en la que R y X2 son iguales que anteriormente, y X1 representa Br; hacer reaccionar el compuesto generado con un compuesto de amina; y hacer reaccionar además el compuesto generado con acetaldehído.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de amina es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en compuestos de monoamina representados por la fórmula general (3) a continuación:

(Quím. 3)

en la que R1, R2 y R3 pueden ser iguales o distintos y representan independientemente un grupo alquilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo fenilo, y R2 y R3 pueden estar unidos entre ellos para formar un grupo alquileno C2-6;

los compuestos de diamina representados por la fórmula general (4) siguiente:

(Quím. 4) en la que R4, R5, R6 y R7 pueden ser iguales o distintos y representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, pudiendo estar unidos entre sí R4 y R6, y R5 y R7 para formar un grupo alquileno C1-4, y 1 representa un número entero de 2 a 4; y

los compuestos de triamina representados por la fórmula general (5) a continuación: (Quím. 5)

en la que R8, R9, R10, R11 y R12 representan independientemente un grupo C1-4 alquilo, y m y n representan independientemente un entero de 2 a 4.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se utilizan de 1 a 10 ml de compuesto de triamina por mol de 10 reactivo de Grignard.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo de Grignard es un haluro de alquilo C1-4 de magnesio.