Un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 está seleccionado independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo,halógeno, haloalquilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, - C(O)NHS(O)2-, o -S(O)2-, opcionalmente sustituido conuno o más A3;

R2 está seleccionado entre,

a) -C(Y1)(A3),

b) alquilo (C2-10), cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-4)-cicloalquilo (C3-7), en el que dicho cicloalquilo yalquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con alquilo (C1-3), oen el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono- o di-sustituidos consustituyentes seleccionados entre hidroxi y O-alquilo (C1-4), oen el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno,

o

en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo es de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- no estánunidos directamente entre sí puede estar opcionalmente sustituido reemplazado por -O- de manera que elátomo de O esté unido el átomo de N al que R2 está unido a través de al menos dos átomos de C,

c) fenilo, alquil (C1-3)-fenilo, heteroarilo o alquil (C1-3)-heteroarilo, en los que los grupos heteroarilo son de 5 o 6miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que dichos grupos fenilo yheteroarilo pueden estar opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados entrehalógeno, -OH, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-4), S-alquilo (C1-4), -NH2, -CF3, -NH(alquilo (C1-4)) y -N(alquilo (C1-4))2,-CONH2 y -CONH-alquilo (C1-4); y en los que dicho alquilo (C1-3) puede estar opcionalmente sustituido con uno omás halógeno; o

e) -S(O)2(A3);

Compuestos antivirales de fosfinato

Campo de la invención

La invención se refiere, en general, a compuestos de fosfinato con actividad inhibidora de VHC.

5 Antecedentes de la invención

La hepatitis C se reconoce como una enfermedad viral crónica del hígado que está caracterizada por ser una enfermedad hepática. Aunque los fármacos dirigidos al hígado se usan ampliamente y han demostrado eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores de VHC son útiles para limitar el establecimiento y progreso de la infección por VHC, así como en ensayos de diagnóstico para VHC. El documento

WO 2006/020276 desvela compuestos anti-virales que tienen al menos un grupo fosfonato que son capaces de acumularse dentro de las células. Los compuestos son útiles para tratar infecciones anti-virales tales como VHC.

Existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos para VHC.

Sumario de la invención

En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 está seleccionado independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, halógeno, haloalquilo, alquil-sulfonamido, arilsulfonamido, -C (O) NHS (O) 2-, o -S (O) 2-, opcionalmente sustituido con uno o más A3;

R2 está seleccionado entre,

a) -C (Y1) (A3) , b) alquilo (C2-10) , cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-4) -cicloalquilo (C3-7) , donde dicho cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con alquilo (C1-3) , o donde dicho alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono- o di-sustituidos con

sustituyentes seleccionados entre hidroxi y O-alquilo (C1-4) , o donde cada uno de dichos grupos alquilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo es de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- no están unidos directamente entre sí puede estar opcionalmente sustituido reemplazada por -O- de manera que el átomo de O está unido el átomo de N al que R2 está unido a través de al menos dos átomos de C,

c) fenilo, alquil (C1-3) -fenilo, heteroarilo o alquil (C1-3) -heteroarilo, en los que los grupos heteroarilo son de 5 o 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que dichos grupos fenilo y heteroarilo puede estar opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, alquilo (C1-4) , O-alquilo (C1-4) , S-alquilo (C1-4) , -NH2, -CF3, -NH (alquilo (C1-4) ) y -N (alquilo (C1-4) ) 2, -CONH2 y -CONH-alquilo (C1-4) ; y en los que dicho alquilo (C1-3) puede estar opcionalmente sustituido con uno o

más halógeno; o d) -S (O) 2 (A3) ;

R3 es H o alquilo (C1-6) ; Y1 es independientemente O, S, N (A3) , N (O) (A3) , N (OA3) , N (O) (OA3) o N (N (A3) (A3) ) ; Z es O, S o NR3;

Z1 se selecciona entre la siguiente estructura:

Ra es H o alcoxi (C1-6) ; Rb es H, F, Cl, Br, I, o alquilo (C1-6) ; Z2b es H, alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) ; Q1 y Z2a tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo, heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más oxo (=O) o A3; A3 se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amido, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclo, -O (A2) , - (CH2) m-heterociclo, - (CH2) mC (O) Oalquilo, -O- (CH2) m-O-C (O) -Oalquilo, -O- (CH2) r-O-C (O) - (CH2) m-alquilo, - (CH2) mO-C (O) -O-alquilo, - (CH2) mO-C (O) -O-cicloalquilo, -N (H) C (Me) C (O) O-alquilo,

o alcoxi arilsulfonamida, opcionalmente cada caso independiente de A3 y Q1 puede tomarse junto con uno o más grupos A3 o Q1 para formar un anillo; Rf es alquilo, alquenilo, o alquinilo, estando Rf sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi; A2 se selecciona independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamida, o arilsulfonamida, opcionalmente sustituido con A3; y m es de 0 a 6,

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con VHC.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que adicionalmente comprende un análogo de nucleósido.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que adicionalmente comprende un interferón o interferón pegilado.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica en la que dicho análogo de nucleósido se selecciona entre ribavirina, viramidina levovirina, un L-nucleósido e isatoribina, y dicho interferón es interferón a o interferón pegilado.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar trastornos asociados con hepatitis C, comprendiendo dicho procedimiento administrar a un individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento de inhibición de VHC, que comprende administrar a un mamífero que padece una afección asociada con la actividad de VHC, una cantidad de un compuesto de la invención, eficaz para inhibir VHC.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en terapia médica (preferentemente para su uso en la inhibición de VHC o tratamiento de una afección asociada con la actividad de VHC) , así como al uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento útil para inhibir VHC o al tratamiento de una afección asociada con la actividad de VHC en un mamífero.

La presente invención también proporciona procedimientos sintéticos y nuevos intermedios desvelados en el presente documento que son útiles para preparar compuestos de la invención. Algunos de los compuestos de la invención son útiles para preparar otros compuestos de la invención.

En otro aspecto la invención proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de VHC en una muestra que comprende tratar la muestra con un compuesto de la invención.

En una realización la invención proporciona un compuesto que tiene propiedades inhibidoras o farmacocinéticas potenciadas, incluyendo actividad potenciada contra el desarrollo de resistencia viral, biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia o semi-vida eficaz in vivo prolongada. Ciertos compuestos de la invención pueden tener menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, o ser activos por vía oral.

Descripción detallada de la invención

Se hará referencia ahora en detalle a ciertas realizaciones de la invención, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a esas realizaciones. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes, que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define mediante las realizaciones.

Compuestos de la Invención

Cuando un compuesto descrito en el presente documento está sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R1" o "A3", entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo está seleccionado independientemente.

"Alquilo" es un hidrocarburo C1-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Son ejemplos metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH (CH3)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

a) -C (Y1) (A3) ,

b) alquilo (C2-10) , cicloalquilo (C3-7) o alquil (C1-4) -cicloalquilo (C3-7) , en el que dicho cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con alquilo (C1-3) , o en el que dicho alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono- o di-sustituidos con sustituyentes seleccionados entre hidroxi y O-alquilo (C1-4) , o en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno,

o en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo es de 5, 6 o 7 miembros, uno o dos grupos -CH2- no están unidos directamente entre sí puede estar opcionalmente sustituido reemplazado por -O- de manera que el átomo de O esté unido el átomo de N al que R2 está unido a través de al menos dos átomos de C, c) fenilo, alquil (C1-3) -fenilo, heteroarilo o alquil (C1-3) -heteroarilo, en los que los grupos heteroarilo son de 5 o 6

miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, en los que dichos grupos fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OH, alquilo (C1-4) , O-alquilo (C1-4) , S-alquilo (C1-4) , -NH2, -CF3, -NH (alquilo (C1-4) ) y -N (alquilo (C1-4) ) 2, -CONH2 y -CONH-alquilo (C1-4) ; y en los que dicho alquilo (C1-3) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógeno; o

e) -S (O) 2 (A3) ;

R3 es H o alquilo (C1-6) ; Y1 es independientemente O, S, N (A3) , N (O) (A3) , N (OA3) , N (O) (OA3) o N (N (A3) (A3) ) ; Z es O, S o NR3; Z1 está seleccionado entre la siguiente estructura:

Ra es H o alcoxi (C1-6) ; Rb es H, F, Cl, Br, I, o alquilo (C1-6) ; Z2b es H, (C1-6) alquilo, alquenilo (C2-8) , alquinilo (C2-8) ; Q1 y Z2a tomados junto con los átomos a los que están unidos forman heterociclo, heterociclo que puede estar

opcionalmente sustituido con uno o más oxo (=O) o A3; A3 está seleccionado independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amido, CF3, CH2CF3, cicloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heterociclo, -O (A2) , - (CH2) m-heterociclo, - (CH2) mC (O) Oalquilo, -O- (CH2) m-O-C (O) -Oalquilo, -O- (CH2) r-O-C (O) - (CH2) m-alquilo, - (CH2) mO-C (O) -O-alquilo,

- (CH2) mO-C (O) -O-cicloalquilo, -N (H) C (Me) C (O) O-alquilo, o alcoxi arilsulfonamida, opcionalmente cada caso independiente de A3 y Q1 puede tomarse junto con uno o más grupos A3 o Q1 para formar un anillo; Rf es alquilo, alquenilo, o alquinilo, estando Rf sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi; A2 está seleccionado independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, aminoácido, alcoxi, ariloxi, ciano, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamida, o arilsulfonamida, opcionalmente sustituido con A3; y m es de 0 a 6,

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Z1 está seleccionado entre las siguientes estructuras:

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 en el que Rf es alquilo, que está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 en el que Rf es alquilo (C1-6) sustituido con un anillo de fenilo que está

opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que Rf es bencilo o fenetilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 en el que Rf es metilo, etilo, propilo, butilo, 3-butenilo, 2-metilpropilo,

isopropilo, vinilo, cis-1-propenilo, trans-1-propenilo, cis-1-butenilo, 2-metilpropenilo, 2-fenilvinilo, 2-feniletinilo, 3-metil-2-butenilo, fenetilo, 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 2-metilfenetilo, 2-cloro-6-fluorofenetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-cianobencilo, 3-cianobencilo, 2-cianobencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 2-metoxibencilo, 2-bromobencilo, 2-trifluorometoxibencilo, 2-isopropoxibencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-etilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 2-trifluorometilbencilo,

4-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-clorobencilo, 2, 6-difluorobencilo, 2-cloro-6-fluorobencilo, 2, 6-diclorobencilo, 2-metoxi-6-fluorobencilo, 2, 6-dimetilbencilo, 2, 6-difluoro-3-clorobencilo, 2, 6-difluoro-4-clorobencilo, 2-cloro-3, 6-difluorobencilo, 2, 3, 6-trifluorobencilo, 3-cloro-2, 4-difluorobencilo, 2-cloro-3, 6-difluorobencilo, 2, 3-dicloro-6-fluorobencilo, 2-nitrobencilo, o 2-aminobencilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Q1 y Z2a tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo de 12-18 miembros, heterociclo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más oxo (=O) o A3.

8. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (VI) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Rf es alquilo, alquenilo, o alquinilo, estando Rf sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi; y Rj es ciclopentiloxicarbonilo, 1-[N- (2, 2, 2-trifluoroetil) imino]etilo, a, a-difluorofenetilo, ciclopentilacetilo, butanoílo, 4, 4, 4-trifluorobutanoílo, 3, 3, 3-trifluoropropilsulfonilo, 3, 3-dimetilbutanoílo, ciclopentilaminocarbonilo, 2-norbornanilacetilo, 2-amino-3, 3-dimetilbutanoílo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3, 3, 3-trifluoropropanoílo, 5, 5, 5-trifluoropentanoílo, terc-butilaminocarbonilo, 2, 2-dimetilpropoxicarbonilo, o 4-terc-butiltiazol-2-ilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (VII) :

o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que:

Rf es alquilo, alquenilo, o alquinilo, estando Rf sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi; y Rj es ciclopentiloxicarbonilo, 1-[N- (2, 2, 2-trifluoroetil) imino]etilo, a, a-difluorofenetilo, ciclopentilacetilo, butanoílo, 4, 4, 4-trifluorobutanoílo, 3, 3, 3-trifluoropropilsulfonilo, 3, 3-dimetilbutanoílo, ciclopentilaminocarbonilo, 2-norbornanilacetilo, 2-amino-3, 3-dimetilbutanoílo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3, 3, 3-trifluoropropanoílo, 5, 5, 5-trifluoropentanoílo, terc-butilaminocarbonilo, 2, 2-dimetilpropoxicarbonilo, o 4-terc-butiltiazol-2-ilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (XIX) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ra es H o alcoxi (C1-6) ; Rb es H, F, Cl, Br, I, o alquilo (C1-6) ; Rf es alquilo, que está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi; y Rw es H o alquilo (C1-6) .

11. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula (XX) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ra es H o alcoxi (C1-6) ; Rb es H, F, Cl, Br, I, o alquilo (C1-6) ; Rf es alquilo, que está sustituido con arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi; y

Rw es H o alquilo (C1-6) .

12. El compuesto de la reivindicación 10 o 11 en el que Ra es alcoxi (C1-6) .

13. El compuesto de la reivindicación 10 o 11 en el que Ra es metoxi.

14. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rb es H, F, Cl, Br, I, o alquilo (C1-6) .

15. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rb es H. 20 16. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rb es F, Cl, Br, o I.

17. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rb es Cl.

18. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rb es alquilo (C1-6) .

19. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rf es alquilo (C1-6) sustituido con un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi.

20. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rf es bencilo o fenetilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2

o 3 alquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, haloalquilo, o haloalcoxi.

21. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rf es 2, 6-difluorobencilo.

22. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rw es metilo.

23. El compuesto de la reivindicación 10 en el que Rw es hidrógeno.

24. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (XXI) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (XXII) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15 26. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (XXIII) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5 28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con VHC.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27 o 28, que adicionalmente comprende un análogo de nucleósido.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, que adicionalmente comprende un interferón o 10 interferón pegilado.

31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 o 30, en la que dicho análogo de nucleósido está seleccionado entre ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido, e isatoribina, y dicho interferón es interferón a o interferón pegilado.

32. Un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para su uso en terapia 15 médica.

33. Un compuesto como se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para su uso en el tratamiento de hepatitis C o un trastorno asociado con hepatitis C.