Compuesto de Carbinol sustituido.

Un derivado de carbinol representado por la siguiente fórmula general (1) o una de sus sales:

**Fórmula**

en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-8, grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-8 o grupo acilo C1-8, R2, R3, R4 y R5 representa cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo C18, grupo cicloalquilo C3-8, grupo alquenilo C2-8, grupo cicloalquenilo, grupo cicloalquenil C3-8-alquilo C1-8, grupo alcoxi C16, grupo arilo C6-10, grupo aril C6-10-alquilo C1-8, grupo aril C6-10-alquenilo C2-6, grupo alquil C1-6-tio, grupo alquil C1-6sulfinilo, grupo alquil C1-6-sulfonilo, grupo aril C6-10-sulfonilo, grupo nitro, grupo amino, grupo monoalquil C1-6-amino, grupo dialquil C1-6- amino, grupo cicloalquil C3-8-alquilo C1-8, grupo cicloalquil C3-8-alquenilo C2-8, grupo cicloalquil C3-8alquinilo C2-8 o grupo haloalquilo C1-6 (en donde el arilo C6-10 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo A), R6 y R7 representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-8, grupo cicloalquilo C3-8, grupo arilo C6-10 o grupo heterocíclico de 5 a 11 miembros (en donde el arilo C6-10 o el heterociclo de 5 a 11 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo A) o R6 y R7 pueden formar juntos un carbociclo de 5 a 7 miembros, R8 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-8, grupo halo-alquilo C1-6 o grupo cicloalquilo C3-8, R9 y R10 representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, grupo hidroxi o grupo alcoxi C1-6 o R9 y R10 pueden formar juntos un grupo carbonilo y L representa una cadena de alquilo C3-15, cadena de alquenilo C3-15 o cadena de alquinilo C3-15, [Grupo A: un átomo de halógeno, grupo alquilo C1-8, grupo haloalquilo C1-6, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxi, grupo amino, grupo monoalquil C1-6-amino, grupo dialquil C1-6-amino, grupo alcoxi C1-6, grupo haloalcoxi C1-6, grupo carboxilo, grupo acil C2-8-oxi, grupo alcoxi C1-6-carbonilo, grupo arilo C6-10, grupo aril C6-10-alcoxi C1-6 (que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo C1-8, átomo de halógeno o grupo alcoxi C1-6), grupo alquil C1-6-tio, grupo alquil C1-6-sulfinilo, grupo alquil C1-6-sulfonilo o grupo aril C6-10-sulfonilo].

Compuesto de carbinol sustituido.

La presente invención se refiere a un compuesto de carbinol sustituido que es un nuevo agonista de LXRº de utilidad como un agente preventivo y/o terapéutico para aterosclerosis; arterioesclerosis tales como aquellas resultantes de diabetes; hiperlipidemias; hipercolesterolemia; enfermedades relacionadas con lípidos; enfermedades inflamatorias que están causadas por citoquinas inflamatorias; enfermedades cutáneas tales como enfermedades cutáneas alérgicas; diabetes o enfermedad de Alzheimer.

Técnica anterior El receptor hepático X (LXR) es un receptor nuclear que se clonó como un receptor huérfano cuyo ligando y función son ambos desconocidos. Un posterior estudio informó que algunos oxiesteroles incluyendo 22- (R) -hidroxicolesterol actúan como un ligando para LXR (documentos no patente 1 a 3) . LXR, junto con el receptor de retinoides X (RXR) que es otro receptor nuclear, forma un heterodímero para controlar de forma dependiente del ligando la transcripción de un gen diana.

Como subtipos de LXR de mamíferos, se conoce que existen dos tipos de genes LXR (a y º) . LXRa y LXº reconocen la misma secuencia en un ADN y activan la transcripción de un gen diana vecino. Sin embargo, las distribuciones de expresión de los dos genes difieren mucho. LXRa se expresa específicamente en tejidos relacionados con el metabolismo del colesterol tales como el hígado, intestino delgado o tejidos adiposos, mientras que LXRº se expresa ubicuamente en caso todos los tejidos que fueron examinados (documentos no patente 4 y 5) .

Muchos de los grupos de genes identificados como genes diana de LXR son genes (ApoE, CETP y LPL) relacionados con un transporte de colesterol inverso (RCT) , incluyendo transportadores ABC (ABCA1, ABCG1, ABCG5 y ABCG8) . En consecuencia, se espera que la activación de los LXR eleve la expresión de estos genes y active las vías de transporte de colesterol inverso, aumentando así el eflujo de colesterol de la periferia y luego aumentando los HDL colesteroles y también reduce el contenido de colesterol en una región afectada por arteriosclerosis (documento no patente 6) .

Por otra parte, se informa que LXR desempeñan un papel importante por vía de supresión de NF-KB, en el control de la expresión de mediadores inflamatorios tales como NO-sintasa, ciclooxigenasa-2 (COX-2) e interleuquina-6 (IL-6) (documento no patente 7) . Se sabe bien que la inflamación es muy importante en una región afectada por arteriosclerosis y se espera que los ligandos de LXR o agonistas de LXR prevengan la exacerbación de la arterioesclerosis debido a la expresión de los mediadores inflamatorios macrófagos en la región afectada (documentos no patente 6 y 8) .

Por otra parte, se informó que ratones deficientes en LXRa y LXRº alimentados con una dieta con mucho colesterol muestran síntomas tales como hígado graso y niveles de LDL-colesterol elevado, así como nivel de HDL-colesterol reducido en sangre, en comparación con el caso de ratones normales alimentados con una dieta rica den colesterol (documentos no patente 9 y 10) . Más específicamente, se sugiere mucho que LXR desempeñan un papel importante en el metabolismo del colesterol. Más aún, al analizar los síntomas de los modelos murinos de arteriosclerosis con funciones normales de LXRa y LXRº en el hígado, intestino delgado y similares pero con déficit de LXRa y LXRº en macrófagos, se reveló que las actividades de LXRa y LXRº en macrófagos afecta fuertemente la incidencia de arteriosclerosis (documento no patente 11) . En consecuencia, la activación del transporte de colesterol inverso a través de la activación de LXR especialmente en macrófagos se considera importante para el tratamiento de arteriosclerosis.

En cuanto a las aplicaciones, se informa que los reguladores de LXR o los agonistas de LXR revelados en los documentos del arte anterior se han aplicado a enfermedades tales como hipercolesterolemia y aterosclerosis (documentos de patente 1 y 2) . Por otra parte, se informó que los ratones deficientes de receptores de LDL cargados con comida muy grasa y administrados con ligando de LXR muestran un nivel elevado de HDL colesterol, reducidos niveles de VLDL y LDL colesterol y un área reducida de la región afectada por arteriosclerosis (documento no patente 12) .

Por otra parte, se espera que los ligandos de LXR o los agonistas de LXR controlen el metabolismo del azúcar en el hígado y los tejidos adiposos y, así, mejore la diabetes (documentos no patente 6 y 8) . Recientemente, se informó que una administración de agonista de LXR mejoró la sensibilidad insulínica y el nivel de glucosa en sangre en modelos animales de diabetes (documentos no patentes 13 y 19) . Más aún, se indica como un fármaco terapéutico potencial para enfermedad de Alzheimer, enfermedades inflamatorias o enfermedades cutáneas (documento no patente 15) .

Sin embargo, se informa que los agonistas de LXR aumentan el LDL colesterol en especies animales que tienen proteínas de transferencia de colesteril éster (documento no patente 16) . Por otra parte, en experimentos animales se observó que la activación de LXR en el hígado por administración de agonistas de LXR mejora las síntesis de ácidos grasos y triglicéridos a través de la activación transcripcional de enzimas que son importantes para la síntesis de ácidos grasos, por ejemplo, ácido graso sintasa (FAS) o estearil-CoA ácido graso desaturasa (SCD-1) (documento no patente 17) . Mientras tanto, no se revela nada en los documentos de la técnica anterior acerca de la selectividad de LXRa/º en relación con los reguladores de LXR revelados, ligandos de LXR, agonistas de LXR, y similares.

En consecuencia, ha habido necesidad de un compuesto de unión a LXR de síntesis ideal sin un efecto exacerbador de la hiperlipidemia que actúa a través de una síntesis elevada de ácido graso y triglicéridos, mientras mantiene la actividad agonista para la activación del transporte de colesterol inverso por transportadores de ABC y para un mayor eflujo de colesterol de los macrófagos. Como un enfoque para resolver el problema, se considera que un compuesto que activa selectivamente los LXR tiene un perfil ideal del que se espera que suprima la activación de LXRa altamente expresado en el hígado, en comparación con los reguladores de LXR revelados en los documentos de la técnica anterior y suprima los efectos colaterales relacionados de las elevaciones de la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos (documentos no patente 6, 8, 15, 18, y 19) . Sin embargo, como los sitios de unión a ligando de LXRa y LXRº son altamente homólogos, se considera que la creación de un compuesto que actúa de modo diferente sobre LXRa y LXRº no es fácil.

De hecho, se informaron compuestos que tienen un efecto agonista de LXR, tales como un derivado de ácido benzofuran-5-acético (documento de patente 3) , derivado de 2-aminoquinazolin-4-ona (documento de patente 4) , derivado de tetrahidroquinolina (documento de patente 5) , derivado de tatrahidrocarbazol (documento de patente 6) , derivado de isoquinolina (documento de patente 7) y derivado de naftaleno (documento de patente 8) , GW3965 que es un derivado de aminoalcohol aromático (Ejemplo 6 descrito en el documento de patente 9) y T0901317 que es un derivado de bencensulfonamida (Ejemplo 12 descrito en el documento de patente 10) , pero no se informó de ningún agonista con alta selectividad por LXR hasta la fecha y, por ello, se espera un compuesto selectivo de LXRº.

[Documento de patente 1]: traducción japonesa publicada de la publicación internacional PCT Nº 2002-539155

[Documento de patente 2]: traducción japonesa publicada de la publicación internacional PCT Nº 2004-509161

[Documento de patente 3] WO2003/82192

[Documento de patente 4]: WO2004/24161

[Documento de patente 5]: WO2004/72046

[Documento de patente 6]: publicación de patente U. S. Nº 2005/215577

[Documento de patente 7]: WO2004/58717

[Documento de patente 8]: WO2005/23188

[Documento de patente 9]: WO2002/24632

[Documento de patente 10]: WO2000/54759

[Documento no patente 1] Janowski et al., Nature, 383, pp. 728-731, 1996

[Documento no patente 2]: Lehmann et al., J. Biol. Chem., 272, pp. 3137-3140, 1997

[Documento no patente 3]: Lu et al., J. Biol. Chem., 276, pp. 38378-38387, 2001

[Documento no patente 4]: Auboeuf et... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de carbinol representado por la siguiente fórmula general (1) o una de sus sales:

en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-8, grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-8 o grupo acilo C1-8, R2, R3, R4 y R5 representa cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo C18, grupo cicloalquilo C3-8, grupo alquenilo C2-8, grupo cicloalquenilo, grupo cicloalquenil C3-8-alquilo C1-8, grupo alcoxi C16, grupo arilo C6-10, grupo aril C6-10-alquilo C1-8, grupo aril C6-10-alquenilo C2-6, grupo alquil C1-6-tio, grupo alquil C1-6sulfinilo, grupo alquil C1-6-sulfonilo, grupo aril C6-10-sulfonilo, grupo nitro, grupo amino, grupo monoalquil C1-6-amino, grupo dialquil C1-6- amino, grupo cicloalquil C3-8-alquilo C1-8, grupo cicloalquil C3-8-alquenilo C2-8, grupo cicloalquil C3-8alquinilo C2-8 o grupo haloalquilo C1-6 (en donde el arilo C6-10 puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo A) , R6 y R7 representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-8, grupo cicloalquilo C3-8, grupo arilo C6-10 o grupo heterocíclico de 5 a 11 miembros (en donde el arilo C6-10 o el heterociclo de 5 a 11 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo A) o R6 y R7 pueden formar juntos un carbociclo de 5 a 7 miembros, R8 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-8, grupo halo-alquilo C1-6 o grupo cicloalquilo C3-8, R9 y R10 representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, grupo hidroxi o grupo alcoxi C1-6 o R9 y R10 pueden formar juntos un grupo carbonilo y L representa una cadena de alquilo C3-15, cadena de alquenilo C3-15 o cadena de alquinilo C3-15, [Grupo A: un átomo de halógeno, grupo alquilo C1-8, grupo haloalquilo C1-6, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxi, grupo amino, grupo monoalquil C1-6-amino, grupo dialquil C1-6-amino, grupo alcoxi C1-6, grupo haloalcoxi C1-6, grupo carboxilo, grupo acil C2-8-oxi, grupo alcoxi C1-6-carbonilo, grupo arilo C6-10, grupo aril C6-10-alcoxi C1-6 (que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alquilo C1-8, átomo de halógeno o grupo alcoxi C1-6) , grupo alquil C1-6-tio, grupo alquil C1-6-sulfinilo, grupo alquil C1-6-sulfonilo o grupo aril C6-10-sulfonilo].

2. Una medicina que comprende el derivado de carbinol o su sal de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.

3. La medicina de acuerdo con la reivindicación 2, que es un agente preventivo y/o terapéutico para aterosclerosis, arteriosclerosis resultante de diabetes, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedades relacionadas con lípidos, enfermedades inflamatorias causadas por citoquinas inflamatorias, enfermedades cutáneas, diabetes o enfermedad de Alzheimer.

4. Un regulador de LXR que comprende el derivado de carbinol o su sal de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.

5. Una composición farmacéutica que consiste en el derivado de carbinol o su sal de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Uso del derivado de carbinol o su sal de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar una formulación para prevenir y/o tratar aterosclerosis, arteriosclerosis resultante de diabetes, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedades relacionadas con lípidos, enfermedades inflamatorias causadas por citoquinas inflamatorias, enfermedades cutáneas, diabetes o enfermedad de Alzheimer.

7. Derivado de carbinol o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1 para usar en un método para prevenir y/o tratar aterosclerosis, aterosclerosis resultante de diabetes, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedades relacionadas con lípidos, enfermedades inflamatorias causadas por citoquinas inflamatorias, enfermedades cutáneas, diabetes o enfermedad de Alzheimer.